Chronische Entzündungen, kann man künstlich Resolution einleiten?

Hallo,

ich bin derzeit auf der suche nach allgemeinen Informationen zu chronischen Entzündungen.

Gibt es gute Literatur (Buch, paper oder online-Artikel von bedeutenden Forschern) über die Entstehung von chronischen Entzündungen, was sie am laufen hält, welche Unterschiede es gibt zu akuten (beteiligte Zellen, Zytokine usw.).
Warum manchmal der Körper nicht schafft die Entzündung aufzulösen, auch wenn der auslösende Reiz nicht mehr da ist.

Gibt es eine Möglichkeit, bei einer Entzündung auszuschließen, dass sie autoimmunologisch verursacht wird?
Kann man ungefähr sagen, wie viele chronische Entzündungen durch Autoimmunerkrankungen ausgelöst werden?

Auch für sonstige infos, zu chronischen Entzündungen bin ich dankbar. Lasst uns hier alles allgemeine zu chronischen Entzündungen sammeln.

Mein Freund, Du stellst uns ja Aufgaben.

Ich fang mal ganz vorsichtig mit mir selbst an:

Wenn ich wieder mal schlampig mit meiner Vitamin C-Ernährung bin, weist mich mein Zahnfleisch entsprechend darauf hin, was sich aber innerhalb eines Tages regeln lässt: Vitamin C, Traubenkernmehl und ein wenig selbstgemachte Mund-/Zahnspülung (3x statt der üblichen 2 täglichen).
Also kein echtes Problem für mich.

Wenn es nur allen so ginge ... und wenn es so einfach wäre ...

Ich glaube mich zu erinnern, dass der Hausarzt unserer Familie bei Infekten folgenden Trick anwendet: Entzündungswerte messen, Antibiotika geben, wenn die Werte daraufhin sinken, aber die Beschwerden/Symptome nicht abklingen, lässt das auf eine virale Infektion schließen ...

Wer weiß, wie viele unbekannte Herde manche Menschen (nicht nur in den Zähnen) mit sich schleppen!?
(Ein Zahn, den ich mittlerweile nicht mehr habe, hat mir oft und wiederholt ganz schön zu schaffen gemacht ... bin nicht phobisch, aber deklariert und empirisch anti-zahnärztlich eingestellt - Reishi hat mir immer sofort und für längere Zeit geholfen.)

Die gängigen anti-inflammatorischen Hilfsmittel sind ja an anderen Stellen schon oft und hinlänglich beschrieben und diskutiert worden ... alle Antioxidantien, Polyphenole, Harze, Mg und Ca* etc.

Wobenzym,
Fairenzym und/oder Vitamenzym von www.fairvital.com

Diverse Aminos: Lysin, Glutamin, Threonin ...

Mein verehrter Doc Schüssler:
Je nach Stadium 3 - 4 - 6,
aber auch die Säure- und Eitermittel 9 - 10 - 11 - 12(Vorsicht: (Eiter muss einen Abfluss haben!),
und 2, weil *Ca ohnehin einiges mit Eiweiß- und Autoimmun-Problemen (wie Allergien ...) zu tun hat.
(Ergänzungssalze, eventuell 15 - 17 - 21 - 23 - 24)

Die Homöopathie bietet sicher auch was an ... ist aber absolut nicht "mein Ding", weil zu umfangreich ...

Unerwünschten Mietnomaden wie Bakterien, Viren, Pilzen kann man auf vielerlei Arten begegnen:
(Pasteur: "Le microbe n'est rien le terrain est tout.")!?
Viele Pflänzchen mit Inhaltstoffen und äth. Ölen wirken topisch und auch innerlich ...

Noch ganz kurz und salopp:
Ayurveda geht davon aus, dass
a) "Ama-(Schadstoffe)Verdichtungen" durchaus ursächlich an Entzündungsprozessen beteiligt sein können, also immer wieder mal "detoxen"
und b) Pitta-Störungen (zuviel Hitze, die aber nicht unbedingt feucht sein muss, obwohl Pitta wasseranteilig ist*) ebenfalls (wie logisch, ha).

TCM sieht das ähnlich ...

just my few cents und LG
mithut

Ueber den Darm , also Immunsystem, kommt man gut an alte Entzuendungsherde ran. Also Mobilisation ueber gute Bakterienarten und genuegend Futter fuer diese. Viele machen diese Mikrobiomuntersuchungen (ubiome), um die Veraenderungen zusehen. Grace Liu und Chris Kresser u.a. sind da wohl die Vorreiter.

Seit ueber einem Jahr mache ich das so. Also lasse darmschaedigende Sachen weg (z.B. kein Paracetamol mehr bei Erkrankung u.ae. ), achte auf gute Bakterien (Sauerkraut, Bioobst etc) und Fasern plus resistente Staerken. Entzuendungen, die ich seit Jahren hatte (Spondylose, Nasennebenhoehlen flackerten immer wieder auf) sind ausgeheilt, komplett. Das ewige Kraenkeln, was ich frueher hatte, ist verschwunden.

Stille Entzündung im Körper: Was ist eine Silent Inflammation?

Versteckte Entzündungen im Körper kommen meist symptomlos daher. Anders als eine akute Entzündung treten sie ohne Rötung, Fieber, Schmerz und eine für das Auge sichtbare Schwellung auf. Deswegen ahnen wir häufig nicht, dass es Entzündungsherde im Körper gibt. Tückisch: Auch die Entzündungsmarker im Blut sind bei einem normalen Bluttest nur leicht erhöht. Deswegen bleiben die körperlichen Veränderungen oft lange Zeit unentdeckt und ohne Behandlung.

Jahrelang im Verborgenen liegend beanspruchen die schwelenden Herde unser Immunsystem, denn um den Entzündungsprozess klein zu halten, arbeitet dieses ständig. So fehlt ihm allerdings die Kraft, andere Krankheiten abzuwehren.

Welche Vorsorgemaßnahmen sind sinnvoll?

Ein Röntgenbild beim Zahnarzt kann dabei helfen, verborgene Vereiterungen der Zahnwurzeln zu entdecken.

Ein Test auf C-reaktives Protein im Blut (CRP-Test) verschafft Sicherheit darüber, ob stille Entzündungsherde im Körper schlummern. Viele Ärzte bieten den Test als Kassenleistung an. Energisches Nachfragen lohnt sich.

Eine selbst zu zahlende Blutsenkungsmessung gibt Hinweise auf chronische Darmentzündungen und die beginnende Entstehung von rheumatischen Erkrankungen.



https://www.liebenswert-magazin.de/still...ation-2865.html

parcel:
Ich habe diesen CRP Test letzten Monat erst wieder machen lassen, er war wie immer in Ordnung. Stille Entzündungsherde scheine ich nicht zu haben .

Röntgenbilder von meinen Zähnen habe ich massenhaft. Die Entzündungen die man darauf erkennt sind nicht still. Wenn da was erkannt wird wusste ich das auch schon vorher, weil es schmerzt. CRP Wert ist auch nur tauglich für akute Entzündungen. Diese Blutsenkungsmethode kannte ich gar nicht. Ich denke damit kann man was anfangen in bestimmten Fällen. Vielleicht auch Eigendiagnostik???

Wie Larissa schreibt, ist der Darm sehr Herd-/Störfelder-affin. Und auch das Gehirn. Ich denke, auch die Nieren und die Gelenke sind dahingehend "anfällig".

Für eine "Eigendiagnose" kann man Schüssler 12 versuchen,
und das hier ... (Carl Spengler war u. a. Schüler und Assistent von Robert Koch.)

Ja, absolut. Vielen ist es zu unangenehm und anstrengend. Je mehr aus dem Gleichgewicht das alles ist, umso laenger und fieser wird es. Ich mache das seit einem Jahr ca. und so langsam faengt es an, sich zu stabilisieren. Jeder Infekt, den ich auf der Arbeit einfange, kippt meine Darmflora wieder fuer ca eine Woche. Der Infekt selber (also die physischen Auswirkungen) ist nach ein paar Stunden verschwunden. Vor ein paar Wochen waren viele krank, ich merkte nachmittags zu Hause, wie die Gelenke schwer wurden, mir heiss wurde usw. Bin in's Bett, hab zwoelf Stunden geschlafen und am nächsten Tag fast normal aufgewacht. Das war echt beeindruckend, das klappte frueher so nicht :)

Fies ist, dass man ueber diese Darmsanierung / Aufbau, die ganzen alten Entzuendungen ausgraebt und bearbeitet. Das letzte Jahr flackerte wirklich viel wieder hoch, mir ging's grottig wochenlang, wurde dann aber wohl restlos ausgeheilt. Gibt interessante Studien darueber, dass sogar Viren, die man von der Mutter bei der Geburt mitbekommen hat, so restlos ausheilen .

Hier mal ein Brainstorming, mit jeder Menge Links (für jeden der sich in die Mechanismen etwas einlesen will), zu chronischen Entzündungen:

Also, es ist inzwischen Konsens, dass Entzündungen aktiv beendet werden müssen und nicht wie früher gedacht einfach langsam aufhören, weil langsam immmer weniger pro-Inflammatorische Signalstoffe und aktivierte Zellen da sind.

Hier ein Review:
Immunoresolving Lipid Mediators and Resolution of Inflammation in Aging
Unresolved inflammation is associated with several widely recurrent aging-associated diseases such as arthritis, periodontitis, metabolic disorders, atherosclerosis, and neurodegeneration. Endogenous mechanisms that curtail excessive inflammation and prompt its timely resolution are of considerable interest. In recent years, previously unrecognized chemical mediators derived from polyunsaturated fatty acids were identified as endogenous specialized pro-resolving lipid mediators (SPM) that control both the magnitude and duration of acute inflammation and activate resolution. Lipoxins (LX), resolvins (Rv), protectins (PD), and maresins (Mar) are possess distinct chemical structures, bind to specific G-protein coupled receptors (GPCRs) in a stereospecific manner, and regulate biological pathways to promote resolution in several pre-clinical experimental settings of age-related inflammatory diseases. This review highlights the biosynthesis of SPM and cellular mechanisms that underscore their beneficial bioactions in the regulation of acute inflammation in age-related diseases. The elucidation of these mechanisms operating in vivo to keep acute inflammation under physiologic boundaries and stimulate resolution opened many new opportunities in resolution pharmacology to target aging-associated chronic inflammatory pathologies.
https://www.omicsonline.org/open-access/...1.php?aid=24619

Aus einem anderen Reviwe:

Zitat

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-Inflammation is a beneficial process, designed to contain and eradicate threats to the host organism. Dysregulation of the magnitude or duration of inflammation contributes to multiple pathologies.

-Traditionally, drugs have been designed to reduce inflammation. Some such approaches — for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs or pro-inflammatory cytokine ablation — achieve this by targeting factors that drive inflammation; others — for example, glucocorticoids — are directly anti-inflammatory.

-Active, specialized pathways bring about the resolution of inflammation. These involve discrete mediators and distinct cell phenotypes that act in a non-phlogistic manner to promote the clearance of inflammatory cells and a return to local tissue homeostasis.

-Recent advances in our understanding of the central processes in the resolution of inflammation — including pro-inflammatory mediator catabolism, dampening of downstream signalling, apoptosis and efferocytosis of inflammatory cells and their regulation — permit targeted pharmacological interventions to promote inflammatory resolution.

-The development of drugs that promote or mimic the mode of action of endogenous pro-resolution pathways may afford a novel complementary, or potentially superior, strategy to traditional options — thus regulating inflammation and restoring function, not merely suppressing inflammation.

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https://www.nature.com/articles/nrd.2016.39

Auch im englische Wikipedia, gibt es zum Artikel über Entzündungen einen guten Abschnitt über die resolution von Entzündungen:

Zitat

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The inflammatory response must be actively terminated when no longer needed to prevent unnecessary "bystander" damage to tissues. Failure to do so results in chronic inflammation, and cellular destruction. Resolution of inflammation occurs by different mechanisms in different tissues. Mechanisms that serve to terminate inflammation include:
-Short half-life of inflammatory mediators in vivo.
-Production and release of transforming growth factor (TGF) beta from macrophages
-Production and release of interleukin 10 (IL-10)
-Production of anti-inflammatory specialized proresolving mediators, i.e. lipoxins, resolvins, maresins, and neuroprotectins
-Downregulation of pro-inflammatory molecules, such as leukotrienes.
-Upregulation of anti-inflammatory molecules such as the interleukin 1 receptor antagonist or the soluble tumor necrosis factor receptor (TNFR)
-Apoptosis of pro-inflammatory cells
-Desensitization of receptors.
-Increased survival of cells in regions of inflammation due to their interaction with the extracellular matrix (ECM)
-Downregulation of receptor activity by high concentrations of ligands
-Cleavage of chemokines by matrix metalloproteinases (MMPs) might lead to production of anti-inflammatory factors.

Acute inflammation normally resolves by mechanisms that have remained somewhat elusive. Emerging evidence now suggests that an active, coordinated program of resolution initiates in the first few hours after an inflammatory response begins. After entering tissues, granulocytes promote the switch of arachidonic acid–derived prostaglandins and leukotrienes to lipoxins, which initiate the termination sequence. Neutrophil recruitment thus ceases and programmed death by apoptosis is engaged. These events coincide with the biosynthesis, from omega-3 polyunsaturated fatty acids, of resolvins and protectins, which critically shorten the period of neutrophil infiltration by initiating apoptosis. As a consequence, apoptotic neutrophils undergo phagocytosis by macrophages, leading to neutrophil clearance and release of anti-inflammatory and reparative cytokines such as transforming growth factor-β1. The anti-inflammatory program ends with the departure of macrophages through the lymphatics.

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Die Frage ist nun, was kann man tun, wenn einmal die "Resolution of inflammation" nicht funktioniert hat?

Jetzt gibt es im Grunde 4 Strategien, was man dagegen tun kann.
Im Forum wurde bereits über folgendes gesprochen:
1. Die Schäden durch Zufuhr von Antioxdantien begrenzen (siehe dazu Beiträge zu NEMs wie z.B. Asthaxanthin, OPC, Acetylcystein usw.).
2. Den Körpereigenen Schutz vor freien Radikalen verbessern. Dies kann durch aktivierung der entsprechenden Signalwege erreicht werden (vor allem Nrf2) und mit Zufuhr von Nährstoffen, die zur Synthese der wichtigen Körpereigenen Anti-oxidantien benötigt werden (superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX)).
3. Man kann versuchen die Pro-Inflammatorischen Signalwege zu hemmen, sei es durch direkte Inhibierung der Enzymwirkung (Stoffe die an die Proteine binden und sie an ihrere Aktivität hemmen, oder zu versuchen ihre Herstellung zu verhindern (eben des Transkription oder Translation). Vor allem dazu, gibt es schon einige recht umfangreiche Threads:
NF-κB – Inhibition
RE: TNF-Blockade
Krebs und das Inflammasom
Anti-Entzündungs-Strategie

4. Worüber man im Forum bisher noch nicht gesprochen hat, man könnte versuchen die Auflösung des Entzündungsprozesses zu initieren. Dies wäre letzten Endes, die beste Möglichkeit, wie man gegen chronische Entzündungen vorgehen könnte, wäre dies doch kein Begrenzen des Schadens, sondern eine tatsächliche Heilung des Krankheit! Dazu gibt es im Forum leider noch nichts.


Nicht immer kann man alles so genau trennen, etwa gibt es Antioxdiantein, die etwa Nrf2 aktivieren und so zu mehr Produktion von körpereigenen Antioxidantein führen (also 1. und 2. Strategie auf einmal z.B. Resveratrol), als auch Antioxidantien die gleichzeitig Entzündungsmediatoren hemmen (1 und 3. z.B. Asthaxanthin). Aber es soll auch negative Interaktionen geben, etwa wenn hohe Mengen an Antioxidantien gegeben werden, etwa viel Vitamin-C könnte es sein, dass der Körper die eigene Produktion an Antioxidantien verringert (habe dazu jetzt gerade keine Studie gesucht, aber hohe Mengen an Vitamin-C sollen ja auch Trainingseffekte zunichte machen).

Diese Signalstoffe werden Specialized pro-resolving mediators (in papers meist mit SPM abgekürzt) genannt.

Viele der SPM sind Lipide, die teilweise von den selben Enzymen gebildet werden, die am Anfang der Entzündung pro-inflammatorische Stoffe bilden. Das macht die ganze Sache ziemlich kompliziert.

Zitat

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Alle bisherigen antientzündlichen Medikamente unterdrücken irgendwie die proinflammatorischen Prozesse. Doch damit unterbinden sie auch die Einwanderung der Monozyten und stören die Abwehr von Mikroben. Schlimmer noch: Mit manchen heutigen Medikamenten „schenken wir den Patienten schlimmstenfalls eine chronische Entzündung“, beklagt Schwab und zeichnet eine unscheinbar wirkende Kurve auf ein Blatt Papier. Sie dokumentiert den Verlauf einer normalen akuten Entzündung bei einer Ratte. Schwabs Kurve steigt steil an bis zu einem Gipfel, um dann nach ein paar Tagen auf das Ausgangsniveau abzufallen. Mit den millionenfach verschriebenen Cox-2-Inhibitoren – dazu gehören so bekannte Mittel wie Aspirin, Ibuprofen oder Diclofenac – steigt die Kurve zwar nicht ganz so hoch. Dafür sind nach drei Tagen noch wesentlich mehr Entzündungszellen im Gewebe. „Dadurch kann die Entzündung chronifizieren“, sagt Schwab. Grund: Die Medikamente hemmen das Enzym Cox-2, das zwar beim Anschub der Entzündung aktiv ist – aber auch zwingend nötig für deren Resolution.

Desgleichen behindern manche der gängigen Narkosemittel die Resolution, wie der Charité-Forscher noch im Labor von Charles Serhan nachgewiesen hat: „Die sollte man gerade bei Patienten mit Wundheilungsstörungen nicht einsetzen.“ Gefährdet sind insbesondere Diabetiker und Übergewichtige.

Bislang ist davon nichts in der medizinischen Praxis angekommen. „Wir sind immer noch am Anfang“, erklärt Schwab. Allerdings hat die Firma seines ehemaligen Lehrmeisterns Serhan nun eine erste klinische Pilotstudie gestartet. Patienten mit Entzündungen in den Augen bekommen einen Lipidmediator, ein Resolvin. „Wenn wir erst die molekularen Signalwege der Resolution vollständig verstehen“, so Schwab, „bietet sich Potenzial für noch ganz andere neue Medikamente.“

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https://www.wissenschaft.de/gesundheit-m...ach-abschalten/

Hier ist noch ein netter deutscher Artikel zu dem Thema:
Entzündungsauflösung: Lipide als Resolutionsagonisten – eine Strategie zur Behandlung von Entzündung und mögliche Relevanz für ZNS Läsionen
https://www.biospektrum.de/blatt/d_bs_pdf&_id=1121678

Neben Cox-2 scheint auch 5-LOX und sogar Nf-kB wichtige Rollen in der Auflösung von Entzündungen zu haben. Alles Proteine, die man normalerweise versucht zu hemmen.

Possible new role for NF-kappaB in the resolution of inflammation.
We show here that NF-kappaB activation in leukocytes recruited during the onset of inflammation is associated with pro-inflammatory gene expression, whereas such activation during the resolution of inflammation is associated with the expression of anti-inflammatory genes and the induction of apoptosis. Inhibition of NF-kappaB during the resolution of inflammation protracts the inflammatory response and prevents apoptosis. This suggests that NF-kappaB has an anti-inflammatory role in vivo involving the regulation of inflammatory resolution.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11726968

The resolution of inflammation: anti-inflammatory roles for NF-kappaB.
Inflammation is a salutary response to insult or injury that normally resolves with no detriment to the host. While the mechanisms and mediators that regulate the onset of inflammation have been well characterized we still know relatively little about the endogenous mechanisms that terminate the inflammatory response (Lawrence and Gilroy, 2007). Nuclear factor (NF)-kappaB is a generic term for a family of ubiquitous transcription factors with diverse physiological functions (Bonizzi and Karin, 2004; Caamano and Hunter, 2002). NF-kappaB transcription factors are formed by dimerisation of Rel proteins; RelA (p65), c-Rel, RelB, p50, p52. Various hetero or homodimers of Rel proteins can be formed in a tissue and stimulus specific manner, genetic evidence suggests these transcription factors have a critical role in cell survival and pro-inflammatory signalling pathways, which have been extensively reviewed elsewhere (Bonizzi and Karin, 2004; Caamano and Hunter, 2002). The critical role for NF-kappaB in pro-inflammatory gene expression has led to an enormous effort to develop inhibitors of this pathway for the treatment of chronic inflammation (Karin et al., 2004). However, recent research using modern molecular genetic approaches has revealed new anti-inflammatory roles for NF-kappaB that may have important implications for targeting this pathway in the treatment of inflammatory diseases. In this review we will discuss the emerging role of NF-kappaB in the resolution of inflammation and some of the potential mechanisms attributed to this function.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20026420

5-LOX, stellt aus EPA und DHA Resolvine her:

Zitat

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Eicosapentaenoic acid
ALOX5 metabolizes the omega-3 fatty acid, Eicosapentaenoic acid (EPA, i.e. 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eiosapentaenoic acid), to 5-hydroperoxy-eicosapentaenoic acid which is then converted to 5-series products that are structurally analogous to their arachidonic acid counterparts viz., 5-hydroxy-eicosapentaenoic acid (5-HEPE), 5-oxo-eiocosapentaenoic acid (5-oxo-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5, and LTE5.Presumably, the same metabolic pathways that follow ALOX5 in metabolizing arachidonic acid to the 4-series metabolites likewise act on EPA to form these 5-series products. ALOX5 also cooperates with other lipoxygenase, cyclooxygenase, or cytochrome P450 enzymes in serial metabolic pathways to metabolize EPA to Resolvins of the E series (see Specialized pro-resolving mediators#EPA-derived resolvins for further details on this metabolism) viz., resolvin E1 (RvE1) and RvE2.
5-HEPE, 5-oxo-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5, and LTE5 are generally less potent in stimulating cells and tissues than their arachidonic acid-derived counterparts; since their production is associated with reduced production of their arachidonic acid-derived counterparts, they may indirectly serve to reduce the pro-inflammatory and pro-allergic activities of their arachidonic acid-derived coutnerparts. RvE1 and ReV2 are specialized pro-resolving mediators that contribute to the resolution of inflammation and other reactions.
Docosahexaenoic acid
ALOX5 acts in series with ALOX15 to metabolize the omega 3 fatty acid, docosahexaenoic acid (DHA, i.e. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid), to D series resolivins (see Specialized pro-resolving mediators#DHA-derived Resolvins for further details on this metabolism).
The D series resolvins (i.e. RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5, and AT-RVD6) are specialized pro-resolving mediators that contribute to the resolution of inflammation, promote tissue healing, and reduce the perception of inflammation-based pain (see resolvins).

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https://en.wikipedia.org/wiki/Arachidona...pentaenoic_acid
https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fj.15-275487


Die entscheidende Frage, wie kann man statt einer Hemmung dieser Proteine, dafür sorgen, dass sie ihre Aktivität von pro-Inflammatorisch auf anti-Inflammatorsich ändern und die Auflösung der Entzündung einleiten.

Aspirin, scheint als einziger Cox-2 Hemmer, gleichzeitig auch die Synthese von Resolvinen, durch Cox-2 zu erhöhen.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=s...9X2001000500002

5-LOX kann je nach dem, wo es sich in den Makrophagen befindet pro-Inflammatorisch wirken und Mediatoren aus Arachidonsäure herstellen (im Zellkern), oder Resolvine herstellen, wenn es im Cytoplasma lokalisiert ist.

Zitat

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They found that proresolving mediators derived from the anti-inflammatory arm of the 5-lipoxygenase (5-LOX) pathway were decreased in advanced plaques, whereas proinflammatory 5-LOX intermediates were elevated. 5-LOX is a central hub controlling the balance of pro- and anti-inflammatory lipid mediators and achieves this balance according to whether it is in the nucleus or cytoplasm. 5-LOX in the nucleus cooperates with arachidonic acid to produce proinflammatory leukotrienes, whereas cytoplasmic 5-LOX coverts arachidonic acid and docosahexaenoic acid to lipoxins and resolvins that resolve inflammation. The authors report that human atherogenic macrophages had an elevated nuclear:cytoplasmic ratio of 5-LOX, confirming a previous report that 5-LOX is largely nuclear in advanced human atherosclerotic plaques. This may explain how the balance of leukotrienes and proresolving mediators in atherosclerotic plaques becomes disturbed, ultimately impairing the resolution of inflammation, thus enabling plaque progression.

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Zitat

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A possible determinant as to whether these pathways promote or suppress plaque progression may be the relative types of long-chain fatty acids in the diet, because essential omega-6 fatty acids (for example, AA) can promote the local synthesis of pro-inflammatory mediators, while omega-3 fatty acids can promote the local biosynthesis of pro-resolving mediators

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http://stm.sciencemag.org/content/8/362/362ec171


Auch das von Aspirin beeinflusst Cox-2 braucht Omega-3 Fettsäuren, um pro-resolutorisch zu wirken.

Aspirin and omega-3 fatty acids work together to fight inflammation
Experts tout the health benefits of low-dose aspirin and omega-3 fatty acids but the detailed mechanisms involved in their effects are not fully known. Now researchers show that aspirin helps trigger the production of molecules called resolvins that are naturally made by the body from omega-3 fatty acids. These resolvins shut off, or "resolve," the inflammation that underlies destructive conditions such as inflammatory lung disease, heart disease, and arthritis.
https://www.sciencedaily.com/releases/20...30221141250.htm

Neue Ansätze für die Behandlung von Entzündungen
Aspirin und Omega-3-Fettsäuren aus Algen oder Lachs haben eine erstaunliche gemeinsame Wirkung: sie reduzieren Entzündungen. Wie dieser Mechanismus funktioniert, haben Forscher nun beschrieben: Aspirin fördert die Produktion entzündungshemmender Resolvine, die im Körper aus der Omega-3-Fettsäure DHA entstehen.

Zitat

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Aspirin fördert die D3-Bildung über einen alternativen Syntheseweg
Frühere Studien haben gezeigt, dass es mindestens zwei Synthesewege gibt, über die Resolvin D3 im Körper entsteht. Natürlich wird der Stoff aus der Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) produziert. Experimente an Mäusen zeigen jedoch, dass die Verabreichung von Aspirin die Produktion von D3 über einen alternativen Syntheseweg fördert. 

Zwei künstliche D3-Moleküle
Den Forschern gelang es, Resolvin D3 in reiner Form zu synthetisieren und zwar in Form zweier strukturgleicher Isomere: so wie es aus der Omega-3-Fettsäure DHA im Körper natürlich entsteht und in der durch Aspirin beförderten Variante. Anhand der synthetischen Moleküle analysierten die Forscher die chemische Struktur von D3. Die bioaktiven Eigenschaften des Stoffs untersuchten sie an D3-Molekülen, die sie aus der DHA-haltigen Entzündungsflüssigkeit von Mäuse- bzw. Menschenzellen gewannen, die entweder mit Aspirin behandelt wurden oder nicht. 
In Mäuse- und Menschenzellen wirkten beide D3-Varianten stark entzündungshemmend: Sie blockierten den Transport weißer Blutkörperchen zum Entzündungsherd und hemmten die Expression lokaler Entzündungsreaktionen. In Mäusezellen unterstützten sie zudem den Heilungsprozess, indem sie den Abtransport toter oder beschädigter Zellen förderten und Schmerzen linderten. 
Zusammen sind sie stark
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Aspirin stimulierte D3 die Auflösung von Entzündungen im Körper noch effektiver. Das Aspirin verlängerte die Wirkung des Resolvins und stoppte die weitere Ausbreitung der Entzündung, indem es entzündungsfördernde Enzyme modifizierte.
Menschlicher Rezeptor für Resolvin D3
Die Forscher identifizierten auch den Rezeptor, durch den Resolvin D3 im menschlichen Körper aktiviert wird: GPR32 stimuliert die Aktivität der Makropaghen, der Fresszellen der Immunabwehr. Diese umfließen körperfremde Proteine von Viren oder Bakterien und verstören diese. Dieses Wissen ist entscheidend, um zu verstehen wie D3 im Körper arbeitet, um Entzündung zu beseitigen.
Neue Therapie für Entzündungen?
Heilt eine akute Entzündung nicht ab, sondern wird chronisch, ist dies ein Hinweis darauf, dass entzündungsfördernde Mediatoren im Gewebe überwiegen, entzündungshemmende Mediatoren wie Resolvine dagegen fehlen. 
Die Studie legt nahe, dass Resolvin D3 aus der Omega-3-Fettsäuren DHA zu den wertvollsten natürlichen Entzündungshemmstoffen gehört. Es unterstützt die natürliche Heilung akuter Entzündungen, ohne die Immunreaktion des Körpers zu unterdrücken. Einer chronischen Entzündung kann dadurch wirkungsvoll vorgebeugt werden. Diese Wirkung von Resolvin D3 soll deshalb auch in anderen Systemen erforscht werden.

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https://www.pflanzenforschung.de/de/jour...e-behandlu-2228

Wobei nicht alle Resolvine, deren Produktion durch Aspirin getriggert wird, aus Omega-3 Fettsäuren gebildet werden!

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.110.213850

Wichtig, angeblich kann nur niedrig dosiertes Aspirin (81mg), zur Auflösung von Entzündungen beitragen muss dabei unter anderem auch mit 12-LOX und 5-LOX interagiert:

Zitat

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Part of the cardiovascular benefits of aspirin are related to its dose-dependent differential effects on inflammatory events. Only at low doses (e.g. 81mg) will aspirin elicit its most important anti-inflammatory benefits. The low dose anti-inflammatory effects of aspirin are due to its ability to trigger the synthesis of the lipoxins (LXs: LXA4 and LXB4). Higher doses of aspirin have no significant effect on LX synthesis. The lipoxins are anti-inflammatory eicosanoids synthesized through lipoxygenase interactions (hence the derivation of the name: see Figure below). The anti-inflammatory actions of the LXs are, in part, a function of their ability to inhibit the actions of the leukotrienes.

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Zitat

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Synthesis of the lipoxins: Lipoxin synthesis from arachidonic acid occurs via several different transcellular interactions. An initial stimulus leads to the activation of PLA2 which then hydrolyzes arachidonic acid from the membrane-associated phosphoinositide, PIP2. Three pathways exist for the synthesis of the lipoxins. The "classic" pathway involves 5-lipoxygenase (5-LOX, encoded by the ALOX5 gene) activity in leukocytes followed by 12-lipoxygenase (12-LOX, encoded by the ALOX12 gene) action in platelets. The action of 15-lipoxygenase (15-LOX, encoded by the ALOX15 gene) in epithelial cell, such as in airway epithelial cells, followed by 5-LOX action in leukocytes is the second major lipoxin synthesis pathway. The third pathway is that induced by aspirin-mediated acetylation of COX-2 (see Figure below). LPI: lysophosphatidylinositol.

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Zitat

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Synthesis of the aspirin-triggered lipoxins: Aspirin, at low doses, induces the acetylation of COX-2 resulting in an alteration in its activity such that arachidonic acid is converted to 15R-hydroxyeicosatetraenoic acid (15R-HETE). Following uptake by leukocytes the 15R-HETE is converted to the 15 epi-lipoxins (also referred to as aspirin-triggered lipoxins, ATLs) via the action of 5-LOX.

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https://themedicalbiochemistrypage.org/aspirin.php


In einem Paper, ist die Rede von 75mg Aspirin:

Zitat

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Inhibition of COX-2 delays resolution [23] because prostaglandins play critical roles in resolution and are initiators of LM class switching (Fig. 1), a process involving utilization of omega-3 for resolvins and other SPM. In mapping resolution, it became clear that initiation of inflammation signals its end [15] and that leukocyte traffic in and out of pus permits prostanoids to signal biosynthesis of resolution mediators

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Zitat

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Aspirin and NSAIDs inhibit prostanoid biosynthesis, but aspirin is an irreversible inhibitor that acetylates COX, and NSAIDs are considered reversible inhibitors [2]. Aspirin acetylation of COX-2 modifies the catalytic domain, blocking PG-biosynthesis, which is well known, yet remains active producing 15R-HETE from arachidonic acid, 18R-HEPE from EPA and 17R-HDHA from DHA in cells carrying COX-2. These are transformed by leukocytes to aspirin-triggered lipoxins [35], aspirin-triggered resolvins [3, 4] and aspirin-triggered protectins [37]. Each AT-SPM is a potent mediator that stops PMN infiltration and enhances macrophage cleanup, giving a shortened Ri. COX-1 doesn’t produce appreciable aspirin-triggered epimers. NSAIDs that inhibit both COX-1 and COX-2, and selective COX-2 inhibitors prevent their production [3].
Low-dose aspirin triggers 15-epi-LXA4 in skin blisters in humans (75 mg aspirin daily/10 days) to reduce PMN infiltration [28]. In a randomized controlled study of 128 healthy volunteers, low-dose aspirin (8 weeks daily, 81 mg) increased plasma 15-epi-LXA4. Low-dose aspirin thus enhances production of aspirin-triggering mediators in humans while inhibiting thromboxane, giving a net change [38] favorable for pro-resolution, where distinct resolution-phenotypes emerged [39, 40].

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4515371/

Also, so wie es aussieht, haben niedrig dosiertes Aspirin und ausreichend hohe Spiegel an den Omega-3 Fettsäuren EPA und DHA Potential gegen chronische Entzündungen zu helfen. Am besten ist es natürlich, wenn man die natürliche Auflösung unterstützt, bevor sie chronisch wird.
Ich habe noch einiges mehr gefunden, weis aber noch nicht, wann ich dazu komme das zu posten, vielleicht kommt heute noch dazu über mehr Sachen zu schreiben, die Entzündungen aufheben können.

Dieser enorme Studien und Datenmenge überfordert mich total. Ich dachte Mal etwas Biochemie zu verstehen aber echt keinen Plan mehr. Ich denke da muss wirklich ein Computer was kluges ausspucken bei diesen enormen Wechselwirkungen.

Weiter gehts,

Also, Interleukin-10, ist mitverantwortlich, für die Auflösung einer Entzündung:

Role of IL-10 in the Resolution of Airway Inflammation

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IL-10 can be considered an important agent in the resolution of inflammation. Originally named “cytokine synthesis inhibitory factor” for its ability to inhibit IFN-γ and IL-2 production in Th2 cells, it is secreted by monocytes, macrophages, mast cells, T and B lymphocytes, and dendritic cells (DCs). IL-10 production and release by monocytic cells in response to allergic challenge is upregulated by TNF-α, and by negative feedback regulation of itself. However, it is also secreted by T regulatory cells (Tregs), under the control of IL- 2. Importantly in the context of asthma, IL-10 inhibits eosinophilia, by suppression of IL-5 and GM-CSF, by direct effects on eosinophil apoptosis, and effects on cell proliferation through down-regulation of IL-1. A number of its cytokine suppressive characteristics are now thought to occur through its upregulation of suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3. IL-10 is also a suppressor of nitric oxide (NO) production, which may have ramifications for its role in airway inflammatory diseases. Initial clinical trials have demonstrated relative safety and few clinically adverse events at doses of recombinant human IL-10 below 50 μg/kg, with mixed success in treatment of patients with inflammatory bowel disease and psoriasis. However, both steroid therapy and allergen specific immunotherapy are known to elevate endogenous IL-10 levels, which may account for their efficacy, suggesting that further study of IL-10 as a target for treatment of airway inflammatory diseases such as asthma and COPD is warranted.

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https://www.ingentaconnect.com/contenton...14?crawler=true

Role of IL-10 in Resolution of Inflammation and Functional Recovery after Peripheral Nerve Injury.
http://www.jneurosci.org/content/35/50/16431.long

IL-10 Indirectly Regulates Corneal Lymphangiogenesis and Resolution of Inflammation via Macrophages.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608451

Eine Möglichkeit IL-10 zu erhöhen, ist wohl seinen Sexualhormonspiegel zu erhöhen!

Testosteron bewirkt neben der Anhebung von IL-10 auch eine Senkung der pro-inflamatorische Cytokine:

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Both animal studies and human studies showed that (1) testosterone deficiency was associated with an increase in pro-inflammatory cytokines; (2) testosterone substitution reduced pro-inflammatory cytokines. The suppression of inflammation by testosterone were observed in patients with coronary artery disease, prostate cancer and diabetes mellitus through the increase in anti-inflammatory cytokines (IL-10) and the decrease in pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, and TNF-α). Despite these, some studies also reported a non-significant relationship. In conclusion, testosterone may possess anti-inflammatory properties but its magnitude is debatable. More evidence is needed to validate the use of testosterone as a marker and in the management of chronic inflammatory diseases.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29925283

The Anti-Inflammatory Effects of Testosterone
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6299269/

Testosteron lässt sich auf viele Arten steigern. Verzicht auf Alkohol und Zigaretten, sowie Kraftsport, wenig Bauchfett und Stress, gut gefüllte Zink-, Vitamin-D und Magnesium-Speicher sind wohl die wichtigsten Dinge.
Magnesium und Testosteron
Testosteronwert anheben?
https://www.sportnahrung.at/blog/ernaehr...hen-testo-boost
https://www.fitbook.de/health/testostero...erhoehen-tricks
https://www.maennergesundheit.info/maenn...natuerlich.html
https://www.menshealth.de/artikel/so-ste...egel.69153.html

Auch Östrogen, scheint wesentlich an der Resolution von Entzündungen mitzuwirken.
Estrogen accelerates the resolution of inflammation in macrophagic cells

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Although 17β-estradiol (E2) anti-inflammatory activity has been well described, very little is known about the effects of this hormone on the resolution phase of the inflammatory process. Here, we identified a previously unreported ERα-mediated effect of E2 on the inflammatory machinery. The study showed that the activation of the intracellular estrogen receptor shortens the LPS-induced pro-inflammatory phase and, by influencing the intrinsic and extrinsic programs, triggers the resolution of inflammation in RAW 264.7 cells. Through the regulation of the SOCS3 and STAT3 signaling pathways, E2 facilitates the progression of the inflammatory process toward the IL10-dependent “acquired deactivation” phenotype, which is responsible for tissue remodeling and the restoration of homeostatic conditions. The present study may provide an explanation for increased susceptibility to chronic inflammatory diseases in women after menopause, and it suggests novel anti-inflammatory treatments for such disorders.

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https://www.nature.com/articles/srep15224


Ein weiteres Medikament, welches Resolution von Entzündungen positiv zu beeinflussen scheint, sind Statine.

Resolution of Acute Inflammation and the Role of Resolvins in Immunity, Thrombosis, and Vascular Biology

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In addition to aspirin, statins are a widely prescribed class of lipid-lowering therapeutics with anti-inflammatory effects in the cardiovascular system, as discussed above.4 Results of the Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating rosuvastatin (JUPITER) trial demonstrated that the administration of rosuvastatin decreases systemic markers of inflammation and that the observed reduction in major cardiovascular events is independent of the reduction in low-density lipoprotein cholesterol.90 Although it is clear that statins have anti-inflammatory effects, their mechanism of action is not entirely clear. Similar to aspirin, statins have been shown to target COX-2, however, rather than acetylating the enzyme; statins increase S-nitrosylation and bias the enzyme toward the formation of 15-epimeric lipoxins as well.91,92 More recently, it was demonstrated that S-nitrosylation of COX-2 via administration of atorvastatin initiates the biosynthesis of a novel group of 13-series resolvins from omega-3 docosapentaenoic acid (DPA).93 Human and mouse leukocytes were shown to convert DPA to these novel bioactive products analogous to other SPMs including the D-series resolvins.93 These bioactive compounds are produced in PMN-endothelial cocultures and are present in human and mouse tissues during sterile inflammation or infection. 93 The structures of 4 members of this family have recently been elucidated and contain conjugated triene and diene double bonds, as well as an alcohol at C13 for which they have been termed 13-series resolvins.93 Although their biosynthetic pathway remains to be fully detailed, it has been shown that endothelial COX-2 initiates their production during PMN–EC interactions and S-nitrosylation of the enzyme by atorvastatin further increases their production. Conversely, selective COX-2 inhibitors diminish their formation.93 Along these lines, with the widespread use of these and other therapeutics that target the inflammatory response, it is critical to underscore the importance of avoiding drugs that are resolution toxic.

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https://www.ahajournals.org/doi/full/10....SAHA.116.307308



Novel lipid mediators promote resolution of acute inflammation: impact of aspirin and statins.
The resolution of acute inflammation is a process that allows for inflamed tissues to return to homeostasis. Resolution was held to be a passive process, a concept now overturned with new evidence demonstrating that resolution is actively orchestrated by distinct cellular events and endogenous chemical mediators. Among these, lipid mediators, such as the lipoxins, resolvins, protectins and newly identified maresins, have emerged as a novel genus of potent and stereoselective players that counter-regulate excessive acute inflammation and stimulate molecular and cellular events that define resolution. Given that uncontrolled, chronic inflammation is associated with many cardiovascular pathologies, an appreciation of the endogenous pathways and mediators that control timely resolution can open new terrain for therapeutic approaches targeted at stimulating resolution of local inflammation, as well as correcting the impact of chronic inflammation in cardiovascular disorders. Here, we overview and update the biosynthesis and actions of pro-resolving lipid mediators, highlighting their diverse protective roles relevant to vascular systems and their relation to aspirin and statin therapies.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3027152/

Siehe:Rot fermentierter Reis
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/a...att-lovastatin/
https://www.aponet.de/aktuelles/ihr-apot...-blutfette.html

Barry Sears - The Role of Resolution of Inflammation in the Aging Process

So, also auch Glucocorticoide scheinen pro-resolutorisch zu wirken.

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Since many current and widely used drugs were developed without knowledge of their impact in resolution circuits, some agents, such as selective COX2 inhibitors and certain lipoxygenase inhibitors, have proven to be toxic to the tissue programmes of resolution, delaying the return to homeostasis, whereas others, such as glucocorticoids, aspirin, cyclin-dependent kinase inhibitors and statins, seem to work in concert with endogenous pro-resolution processes.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2744593/

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Fostering resolution may move treatments closer to cure by shutting down the pathological process rather than suppressing the inflammatory response86. Furthermore, such approach may also promote tissue repair. In consequence, pro-resolving therapies may also be rather safe and not complicated by higher infection risk. Whether such concept, however, is true in the clinic has not been determined to date. Surprisingly, in some of the existing anti-inflammatory treatments pro-resolving functions appear to be embedded. For instance, glucocorticoids inhibit 5-ALOX, the key enzyme of leukotriene production, which may shift lipid synthesis to a more pro-resolving pattern. Furthermore, glucocorticoids stimulate annexin 1 expression, in part through the glucocorticoid-induced leucine zipper, and thus induce efferocytosis

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https://www.nature.com/articles/s41467-018-05800-6

5-ALOX, ist eine andere Abkürzung für 5-LOX, auf das auch Aspirin und Statine wirken. Laut der Studie, die hier als Referenz heran gezogen wurde, hemmen Glucocrticoide wohl direkt die Expression dieses Enzyms, die Frage ist jetzt eben, ob es für Resolution nicht besser ist, einfach die Produkte von 5-LOX mittels Aspirin und Statinen zu verändern, als Menge in der Zelle zu verringern?
Expression of 5-lipoxygenase and 15-lipoxygenase in rheumatoid arthritis synovium and effects of intraarticular glucocorticoids
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2714134/

Aber, wie hier steht, haben Glucocorticoide ja auch nocht andere pro-resolutorische Wirkungen, etwa indem sie die Phagocytose von pro-inflammatorsichen Zellen anschieben:
Glucocorticoids Promote Nonphlogistic Phagocytosis of Apoptotic Leukocytes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10092825

Auch die Einleitung von Efferocytosis (Phagocytose von sterbenden Zellen, bevor deren Membran zerstört ist), durch Annexin 1 scheint vorteilhaft zu sein:

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For apoptosis, the effect of efferocytosis is that dead cells are removed before their membrane integrity is breached and their contents leak into the surrounding tissue. This prevents exposure of tissue to toxic enzymes, oxidants and other intracellular components such as proteases and caspases.[2]

Efferocytosis can be performed not only by 'professional' phagocytic cells such as macrophages or dendritic cells, but also by many other cell types including epithelial cells and fibroblasts. To distinguish them from living cells, apoptotic cells carry specific 'eat me' signals, such as the presence of phosphatidyl serine (resulting from phospholipid flip-flop) or calreticulin on the outer leaflet of the cell membrane.[3]

Efferocytosis triggers specific downstream intracellular signal transduction pathways, for example resulting in anti-inflammatory, anti-protease and growth-promoting effects. Conversely, impaired efferocytosis has been linked to autoimmune disease and tissue damage. Efferocytosis results in production by the ingesting cell of mediators such as hepatocyte- and vascular endothelial growth factor, which are thought to promote replacement of the dead cells.[2]

Defective efferocytosis has been demonstrated in such diseases as cystic fibrosis and bronchiectasis, Chronic obstructive pulmonary disease, asthma and idiopathic pulmonary fibrosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, glomerulonephritis and atherosclerosis.[2]

Specialized pro-resolving mediators are cell-derived metabolites of certain polyunsaturated fatty acids viz.: arachidonic acid which is metabolized to the lipoxins; eicosapentaenoic acid which is metabolized to the Resolvin E's; docosahexaenoic acid which is metabolized to the resolvin D's, maresins, and neuroprotectins; and n-3 docosapentaenoic acid which is metabolized to the n-3 docosapentaenoic acid-derived resolvins and n-3 docosapentaenoic acid-derived neuroprotectins (See Specialized pro-resolving mediators). These mediators possess a broad range of overlapping activities which act to resolve inflammation; one of the important activities which many of these mediators possess is the stimulation of efferocytosis in inflamed tissues.[4][5][6] Failure to form sufficient amounts of these mediators is proposed to be one cause of chronic and pathological inflammatory responses (see Specialized pro-resolving mediators#SPM and inflammation).

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https://en.wikipedia.org/wiki/Efferocytosis

Die Frage ist, welche weiteren Möglichkeiten gibt es um Efferocytosis zu steigern? Da müsste noch jemand genauer suchen.

Wie stark, können Glucocorticoide wirklich zur Auflösung von Entzündungen beitragen?

Die erhöhung der Phagocytose, von pro-inflammatorsichen Zellen, würde prinzipiell gut mit der Wirkung von zusammen passen, die deren Apoptose erhöht.
Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis
https://www.nature.com/articles/nm1468

Die Frage ist, wie spezifisch ie Erhöhung der Apoptose in den pro-inflammatorsichen Zellen ist, vielleicht findet da jemand was.
Cyclin-Dependent-Kinase-Inhibitoren, werden als Krebsmedikamente eingesetzt, da besteht eine große Gefahr von Nebenwirkungen (und man wird es auch nicht bekommen).
Gibt es eine Möglichkeit, die Produktion von Körpereigenen Cyclin-dependent kinase inhibitor protein zu erhöhen, oder weis jemand einen Pflanzenstoff, der ähnlich wirkt wie CDK-Inhibitoren (vielleicht aus welchem Molekül CDKs ursprünglich entwickelt wurden)?

Arginin, könnte über NO-Synthase die Chance auf Resolution erhöhen:

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The inorganic free radical, NO, is a key mediator in a wide range of biological processes, including regulation of inflammation. During the inflammatory response, activated inflammatory cells generate reactive oxygen and nitrogen species, including NO; of particular interest in the context of this review is the ability of NO to regulate apoptosis of a range of cells, including the inflammatory cells themselves.19 Depending on local concentrations and the cell type, NO can demonstrate both pro-apoptotic and anti-apoptotic properties (Figure 1). For example, in murine peritoneal macrophages, high concentrations of NO generated from l-arginine by NO synthase (NOS) induce apoptosis.20 Conversely, pre-treatment with low concentrations of NO protects a murine macrophage cell line (RAW 264) from cytotoxic concentrations of NO.21 Given the pro-apoptotic potential of NO, its presence might be of particular relevance during the resolution phase of inflammation. In the presence of NOS inhibitors, activated murine macrophages display a reduced ability to induce mesangial cell apoptosis.22 Treatment with the NOS inhibitor, Nω-nitro-L-arginine methyl ester, reduces protein A–induced apoptosis of tumor cells, further supporting a role for NO in apoptosis regulation and promotion of the resolution phase of inflammation.23 In atherosclerosis, recruitment of inflammatory cells is a major contributing factor to plaque formation. Because of its proapoptotic properties, NO has the potential to promote the resolution of inflammation during the atherosclerotic process and might, therefore, be a promising target for therapeutic manipulation.24,25 Hypercholesterolemic rabbits treated with the NOS substrate, l-arginine, have elevated numbers of apoptotic cells, particularly macrophages, in the intimal lesions.26 Furthermore, regression of atheroma was also observed in this model, reinforcing its potential as a therapeutic target.

In addition to the generation of NO, activated inflammatory cells are likely to produce peroxynitrite, which is the product of the rapid reaction of NO with the superoxide anion. Like NO, peroxynitrite possesses a pro-apoptotic role in human neutrophils and induces rapid apoptosis via activation of caspases 2 and 3.27 However, apoptosis of monocyte-derived macrophages is only induced by peroxynitrite release, with NO proving ineffective in promoting apoptosis. The ability of macrophages to “resist” NO-induced apoptosis could indicate an ability of these cells to survive within the inflammatory milieu to affect phagocytosis of apoptotic cells and, therefore, contribute to the resolution of inflammation.

In addition to their apoptotic properties, reactive species derived from NO that are generated under inflammatory conditions are able to nitrate a range of molecules, including unsaturated fatty acids.28 The products of these reactions are highly electrophilic species that are able to interact with cysteine and histidine residues on proteins and, thus, induce post-translational modifications and alterations in protein activity and localization. These alterations can include induction of protein nuclear respiratory factor (Nrf2)/protein Kelch-like ECH-associated protein (Keap1),29 and peroxisome proliferator-activated receptor-γ signaling.30,31 Nitrated fatty acids demonstrate anti-inflammatory properties and inhibit endothelial TNF-α–induced vascular cell adhesion molecule 1 expression and monocyte rolling and adhesion, suggesting their role as a new class of lipid-derived anti-inflammatory mediators.32 Furthermore, subcutaneous administration of nitro-oleic acid to apolipoprotein E–deficient mice reduces atherosclerotic lesions and decreases infiltration of inflammatory cells into the vessel wall.

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https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.110.213850


Und niedrig dosiertes Aspirin, könnte dabei helfen:

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Of interest, aspirin-stimulated NO production was found to be dependent on the formation of 15-epi-lipoxin A4 in vivo. Notably, the anti-inflammatory actions of aspirin are dependent on both constitutive and inducible nitric oxide synthase (eNOS and iNOS)-derived NO, and both aspirin and 15-epi-LXA4 have reduced effects on leukocyte:endothelial interactions in eNOS and iNOS knock-out mice78. These results provide further support that 15-epi-lipoxin production underlies some of the beneficial cardiovascular effects of aspirin treatment. Lastly, 15-epi-lipoxin potently reduces the formation of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells by preventing NADPH-oxidase activation94. Recently, we determined that resolvin D2 (RvD2) directly stimulates the endothelial production of NO and that RvD2 potently reduces leukocyte infiltration in a murine model of peritonitis in an eNOS-dependent manner62. Leukocyte adhesion to post-capillary venules was largely abolished by RvD2, as assessed by intravital microscopy, and this is also partially dependent on endogenous NO production, as a non-selective NOS inhibitor reversed this effect62.

In addition to regulating the vascular production of NO and prostacyclin, 15-epi-lipoxins have been shown to underlie aspirin-induced heme oxygenase-1 (HO-1) expression in endothelial cells. A stable analog of 15-epi-LXA4, denoted ATL-1, directly stimulates HO-1 expression in isolated human endothelial cells to a similar extent as aspirin alone95. These effects of ATL-1 were shown to be receptor-dependent and translated to reduced surface expression of VCAM-1 in a HO-1-dependent manner95. Lastly, recent evidence indicates that both lipoxins and resolvins have direct actions on vascular smooth muscle cells (VSMC). Receptors for both LXA4 and RvE1, ALX and ChemR23, respectively, were identified on human saphenous vein SMC. Both RvE1 and 15-epi-lipoxin A4 counter-regulate platelet-derived growth factor (PDGF)-stimulated VSMC migration in a dose-dependent manner and decrease PDGF receptor phosphorylation96. Thus, these and related results suggest that pro-resolution LM may have multiple diverse and protective actions beyond myeloid cells. It will be important to determine if these novel actions of pro-resolution lipid mediators translate into protective actions in complex cardiovascular pathologies.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3027152/


Mehr zu NO:
Nitric oxide and the resolution of inflammation: implications for atherosclerosis
The ubiquitous free radical, nitric oxide (NO), plays an important role in many biological processes includingthe regulation of the inflammatory response. Alterations in NO synthesis by endogenous systems likely influenceinflammatory processes occurring in a wide range of diseases including many in the cardiovascular system (e.g.atherosclerosis). Progression of inflammatory conditions depends not only upon the recruitment and activation ofinflammatory cells but also upon their subsequent removal from the inflammatory milieu. Apoptosis, or programmedcell death, is a fundamental process regulating inflammatory cell survival and is critically involved in ensuring thesuccessful resolution of an inflammatory response. Apoptosis results in shutdown of secretory pathways and renderseffete, but potentially highly histotoxic, cells instantly recognisable for non-inflammatory clearance by phagocytes(e.g., macrophages). However, dysregulation of apoptosis and phagocytic clearance mechanisms can have drasticconsequences for development and resolution of inflammatory processes. In this review we highlight the complexi-ties of NO-mediated regulation of inflammatory cell apoptosis and clearance by phagocytes and discuss the molecu-lar mechanisms controlling these NO mediated effects. We believe that manipulation of pathways involving NO mayhave previously unrecognised therapeutic potential for limiting or resolving inflammatory and cardiovasculardisease.
http://www.scielo.br/pdf/mioc/v100s1/v100ns1a11.pdf

Hier ein Bild, wo alle Faktoren, die die Resolution beeinflussen abgebildet sind:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=s...9X2001000500002

Neben Glucocorticoiden, kann auch Adenosin Efferocytosis einleiten:
Siehe Box1 in folgendem Paper:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662311/

Weiters scheint es einer der Schalter zu sein, die Makrophagen von pro-inflammatorisch auf anti-inflammatorisch zu schalten!
Regulation of Inflammation by Adenosine
Adenosine, a purine nucleoside generated by the dephosphorylation of adenine nucleotides, is a potent endogenous physiologic and pharmacologic regulator of many functions. Adenosine was first reported to inhibit the inflammatory actions of neutrophils nearly 30 years ago and since then the role of adenosine and its receptors as feedback regulators of inflammation has been well established. Here we review the effects of adenosine, acting at its receptors, on neutrophil and monocyte/macrophage function in inflammation. Moreover, we review the role of adenosine in mediating the anti-inflammatory effects of methotrexate, the anchor drug in the treatment of Rheumatoid Arthritis and other inflammatory disorders.

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Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent stimulator of angiogenesis and is crucial for the differentiation of endothelial cells during vasculogenesis, and for the outgrowth of new capillaries from pre-existing blood vessels (Ramanathan et al., 2007). VEGF is thus an important component of tissue repair, and is critical for the resolution of inflammation and wound healing. Macrophages are prominent producers of VEGF during the resolution of inflammation and wound healing. There is a plethora of evidence demonstrating that adenosine promotes angiogenesis, in a large part, by increasing macrophage VEGF production (Murphree et al., 2005; Csoka et al., 2007b; Ernens et al., 2010). It has been shown that adenosine stimulation of A2A receptors on TLR-activated macrophages results in a switch from the production of inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-12, to the production of anti-inflammatory and angiogenic factors, including IL-10 and VEGF (Ohta and Sitkovsky, 2001; Gessi et al., 2010) and we termed this process angiogenic switch.

Adenosine and Adenosine Receptors in Inflammatory Diseases
From its initial identification as an anti-inflammatory ligand adenosine was thought to be an important endogenous feedback regulator of inflammation and tissue injury. Nonetheless, the first actual demonstration that adenosine, acting at A2A receptors, was an endogenous anti-inflammatory agent had to wait until the development of adenosine receptor knockout mice. Liver injury in response to concanavalin A, a model for viral hepatitis, was markedly enhanced in the absence of adenosine A2A receptors (Khoa et al., 2006), consistent with the hypothesis that, at least in the liver, increased adenosine release at inflamed sites suppresses inflammation and inflammatory injury.

However, making use of adenosine as an anti-inflammatory agent has remained more of a challenge due to the myriad other effects of adenosine acting at A2A and other adenosine receptors, e.g., hypotension. Interestingly, it is now clear that low-dose methotrexate, the anchor drug for the treatment of rheumatoid arthritis, mediates its anti-inflammatory effects via promotion of adenosine release at inflamed sites (Reviewed in Khoa et al., 2001). The “immunosuppressive” effects of methotrexate-mediated inhibition of T cell proliferation are unlikely to account for the effects of methotrexate administered at doses well below those required to inhibit cellular proliferation (15–20 mg/week) and methotrexate is usually accompanied by folic acid or folinic acid supplementation to prevent toxicity without diminishing efficacy. The effects of adenosine, described above, on lymphocyte function provide a better explanation for the immunosuppressive effects of methotrexate, as used to treat Rheumatoid Arthritis (Khoa et al., 2001). Because adenosine receptor expression is increased on leukocytes in patients with Rheumatoid Arthritis (Levy et al., 2006; Hesdorffer et al., 2012), most likely the result of exposure of these cells to high concentrations of TNFα, a cytokine previously demonstrated to increase adenosine A2A receptor expression and function (Smail et al., 1992; Thammavongsa et al., 2009), it is likely that these patients are “primed” to respond to increased adenosine concentrations resulting from methotrexate therapy.

Adenosine and Aging
Immunologic and inflammatory responses are blunted at the beginning and end of life leading to increased susceptibilities to infection for neonates and the elderly. Recent work has suggested that adenosine and its receptors play a role in suppressing responses to infection. Levy et al. (2006) have reported that monocyte/macrophages from neonates are much more sensitive to adenosine A3 receptor-mediated suppression of inflammatory responses (TNF production) than those from adults. In contrast, lymphocytes from the elderly release increased amounts of adenosine leading to suppression of T cell responses

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3619132/



Regulation of Macrophage Function by Adenosine
Following its release into the extracellular space in response to metabolic disturbances, the endogenous
nucleoside adenosine exerts a range of immunomodulatory effects and cells of the mononuclear phagocyte system are
among its major targets. Adenosine governs mononuclear phagocyte functions via 4 G-protein– coupled cell membrane
receptors, which are denoted A1, A2A, A2B, and A3 receptors. Adenosine promotes osteoclast differentiation via A1
receptors and alters monocyte to dendritic cell differentiation through A2B receptors. Adenosine downregulates classical
macrophage activation mainly through A2A receptors. In contrast A2B receptor activation upregulates alternative
macrophage activation. Adenosine promotes angiogenesis, which is mediated by inducing the production of vascular
endothelial growth factor by mononuclear phagocytes through A2A, A2B, and A3 receptors. By regulating mononuclear
phagocyte function adenosine dictates the course of inflammatory and vascular diseases and cancer.
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1...BAHA.111.226852



Adenosine promotes alternative macrophage activation via A2A and A2B receptors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3250237/

Glucocorticuide scheinen dabei das Adenosin in seiner Wirkung zu unterstützen:
Glucocorticoids promote survival of anti-inflammatory macrophages via stimulation of adenosine receptor A3
Active resolution of inflammation is a previously unrecognized process essential for tissue homeostasis. Monocytes play a pivotal role in the generation as well as resolution of inflammation. Glucocorticoids (GCs) are widely used anti-inflammatory agents. We demonstrate that GCs exhibit antiapoptotic effects in monocytes resulting in differentiation to an anti-inflammatory phenotype. The molecular basis of this novel antiapoptotic effect is a prolonged activation of the extracellular signal regulated kinase/mitogen-activated protein kinase (ERK/MAPK) pathway resulting in inhibition of caspase activities and expression of antiapoptotic genes via activation of c-Myc. We identified up-regulation and activation of A3 adenosine receptor (A3AR) as the initial trigger of this antiapoptotic pathway. In summary, we deciphered a novel molecular pathway promoting survival of anti-inflammatory monocytes. Specific activation of A3AR or its downstream signaling pathways may thus be a novel strategy to modulate inflammation in autoimmune disorders with fewer side effects via induction of inflammatory resolution rather than immunosuppression.
http://www.bloodjournal.org/content/116/...so-checked=true

Why does increasing adenosine levels with methotrexate help rheumatoid arthritis?
http://blog.nus.edu.sg/phcdgs/2017/02/11...toid-arthritis/

Die Nebenwirkungen von Methtrexat sind nicht ohne: https://de.wikipedia.org/wiki/Methotrexat#Nebenwirkungen
Gibt es eine andere Möglichkeit, Adenosin zu erhöhen?

Es gibt bereits versuche, mit Adenosin-Derivaten:
Methylthioadenosine Reprograms Macrophage Activation through Adenosine Receptor Stimulation
https://journals.plos.org/plosone/articl...al.pone.0104210

Die Makrophagen, müssen zur Resolution einer Entzündung, vom pro-inflammatorischen Modus (M1), in den anti-inflammatorsichen Modus (M2) wechseln.
Ist direkte Beeinflussung der Makrophagen, über die Stoffwechsellage möglich? Kann man Makrophagen in den pro-resolution Modus bringen, indem man weniger Kohlenhydrate ist, dafür mehr Fettsäuren zur verfügung stellt?

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Monocyte-derived macrophages are key players of the innate immune response, where they contribute to cytokine production and pathogen clearance. Consistently, genome-wide association studies recently identified key driver genes of macrophages for inflammatory disorders22. During the course of inflammation, however, monocyte-derived macrophages seem to acquire essential anti-inflammatory and pro-resolving functions23. They clear apoptotic cells, start to release pro-resolving lipids13, express anti-inflammatory receptors such as TGF-R2 and FPR2, and synthesize increased concentrations of immune regulatory intracellular messengers such as cAMP24. These changes appear to be based on both intrinsic and extrinsic mechanisms.

Intrinsic mechanisms triggering the switch in macrophage function: Recent insights into the metabolic control of macrophage function may open new concepts in understanding the switch in macrophage function during resolution. Notably, macrophage function has been associated with different patterns of energy production, which guide the cells functional state. A well-characterized effect of macrophage activation by lipopolysaccharide is the shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis, which is also known as the Warburg effect25. Cells involved in the activation phase of inflammation, such as inflammatory M1-like macrophages, must provide energy rapidly to fuel inflammation, which is essentially accomplished by glycolysis26. At the same time, energy production by oxidative phosphorylation through the Krebs cycle is defective in inflammatory M1 macrophages. This phenomenon has also been described as a “broken” Krebs cycle by O’Neill and colleagues27, [gruen]which is characterized by the accumulation of the metabolites citrate and succinate. Increase of citrate and succinate is the consequence of suppression of the conversion of citrate to a-ketoglutarate as well as oxidation of succinate, respectively. Citrate has proinflammatory functions by facilitating prostaglandin generation28. Succinate, on the other hand, acts in proinflammatory manner as well by fostering the release of TNFa and IL-1β, stabilizing hypoxia inducible factor 1-alpha (HIF1α) and supporting the production of reactive oxygen species (ROS)29,30,31.

[gruen]On the other hand, M2-like macrophages, which are involved in immune regulation and resolution of inflammation, preferentially use fatty acid oxidation through Krebs cycle as a main source for energy production. In the context of metabolic control of resolution of inflammation, the Krebs cycle metabolite itaconate appears to be an attractive mediator. Manipulation of IRG1, the enzyme responsible for itaconate production, has shown to affect the pro-inflammatory function of macrophages, supporting the concept that itaconate induces a regulatory pro-resolving macrophage phenotype32. Itaconate thereby acts by modifying proteins via alkylation of cysteine residues. One of the targets, which is modified and inactivated by itaconate, is Kelch-like ECH-associated protein-1, which functions as key repressor of the anti-inflammatory transcription factor Nrf2 in macrophages33. Macrophages treated with itaconate show impaired production of key pro-inflammatory cytokines like IL-1β, IL-12, and IL-634. In part, this effect seems to be based on itaconate-mediated suppression of succinate oxidation35, which—as described previously—is an central proinflammatory immune metabolic in macrophages. Altogether, these effects render itaconate as crucial anti-inflammatory metabolite that limits inflammation and potentially also fosters resolution of inflammation.

Extrinsic mechanisms triggering the switch in macrophage function: This switch in macrophage function during resolution may be additionally supported by eosinophils36 as well as tissue-resident group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) that produce IL-4 and IL-13 and trigger a regulatory “M2-like” macrophage phenotype through activation of STAT637,38. Regulatory T cells, producing TGF-β and IL-10, as well as other soluble mediators expressed during the resolution process, such as adenosine, annexin 1, and netrin-1, may further add to this phenotype39,40. Newer findings, however, also challenge the concept of a simple switch of monocyte-derived macrophages into a pro-resolving “M2-like” phenotype as the only mechanism involved the resolution of inflammation. Tissue-resident macrophages, that are of embryonic origin and populate virtually all tissues in steady-state conditions, may play a so far underappreciated role in the resolution process41. Although phenotypically distinct, many tissue-resident macrophages such as microglia, resident peritoneal macrophages, or alveolar macrophages display an regulatory phenotype that is characterized by the constant production of anti-inflammatory cytokines and lipid mediators, as well as by an increased capacity to clear dying cells in a non-inflammatory fashion13.

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https://www.nature.com/articles/s41467-018-05800-6

Kann Metformin oder andere AMPK-aktivatoren dazu beitragen?

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The principle, that targeting macrophage metabolism can entail anti-inflammatory effects, is supported by the anti-inflammatory function of the established anti-diabetic drug metformin: metformin inhibits ROS production from the
electron transport chain and downregulates IL‐1β production, while boosting IL‐10 production90. In accordance, antiinflammatory effects have been described for metformin in humans, which are independent from its function to control
blood sugar concentrations91. A number of additional therapeutic targets can be envisioned that modulate macrophage metabolism and may therefore support the induction of resolution of inflammation. For instance, molecules that activate AMP-activated protein kinase (AMPK), which is a key sensor of energy status of the cell and essential for the induction of oxidative phosphorylation, have shown to foster resolution of inflammation

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https://www.nature.com/articles/s41467-018-05800-6

Ist der Stoff Itaconate (Itaconsäure) der Schlüssel, um Entzündungen sicher zu beenden?
Itagonsäure, wird in den Mitochondrien, aus einem Zwischenprodukt Citratzyklus hergestellt, das spricht dann eher dafür, dass es bessere Stoffe als Metformin für die Resolution geben sollte, oder?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5108454/

Itagonate, hemmt dann direkt die "Succinate Dehydrogenase", die Succinat herstellt, und aktiviert über alkylierung KEAP1, welches dann Nrf2 aktiviert (hochfarhen des oxidativen schutzes), welches dann im Endeffekt das pro-inflammatorische NF-kB deaktiviert (hoffentlich so, dass es die Resolution ermöglicht)

Scientists “Hack” Regulatory Mechanism of Immune Cell Activity
An international research team has described new molecular mechanisms regulating the activity of macrophages, which are crucial elements of the immune response, in a breakthrough project. Macrophage activation is regulated by the level of itaconate, which has various effects on the production of substances causing inflammation. Regulatory pathways of itaconate and its derivatives are associated with the pathogenesis of some autoimmune diseases. Experiments on mice and isolated human cells have shown that these substances can significantly alleviate the symptoms of psoriasis. The results of this study are published in Nature.
http://news.ifmo.ru/en/science/life_science/news/7461/

Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation

Zitat

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Highlights
•Exogenous itaconate exerts anti-inflammatory effects in vitro and in vivo
•Itaconate inhibits Sdh and regulates succinate levels in LPS-activated macrophages
•Itaconate controls mitochondrial respiration changes in inflammatory macrophages
•Itaconate limits IL-1β, IL-18, IL-6, IL-12, NO, and HIF-1α, but not TNF-α, production

Summary
Remodeling of the tricarboxylic acid (TCA) cycle is a metabolic adaptation accompanying inflammatory macrophage activation. During this process, endogenous metabolites can adopt regulatory roles that govern specific aspects of inflammatory response, as recently shown for succinate, which regulates the pro-inflammatory IL-1β-HIF-1α axis. Itaconate is one of the most highly induced metabolites in activated macrophages, yet its functional significance remains unknown. Here, we show that itaconate modulates macrophage metabolism and effector functions by inhibiting succinate dehydrogenase-mediated oxidation of succinate. Through this action, itaconate exerts anti-inflammatory effects when administered in vitro and in vivo during macrophage activation and ischemia-reperfusion injury. Using newly generated Irg1−/− mice, which lack the ability to produce itaconate, we show that endogenous itaconate regulates succinate levels and function, mitochondrial respiration, and inflammatory cytokine production during macrophage activation. These studies highlight itaconate as a major physiological regulator of the global metabolic rewiring and effector functions of inflammatory macrophages.

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https://www.cell.com/cell-metabolism/ful...4131(16)30253-4


Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function
Itaconate is one of the best examples of the consequences of metabolic reprogramming during immunity. It is made by diverting aconitate away from the tricarboxylic acid cycle during inflammatory macrophage activation. The main reason macrophages exhibit this response currently appears to be for an anti-inflammatory effect, with itaconate connecting cell metabolism, oxidative and electrophilic stress responses and immune responses. A role for itaconate in the regulation of type I interferons during viral infection has also been described, as well as in M2 macrophage function under defined circumstances. Finally, macrophage-specific itaconate production has also been shown to have a pro-tumour effect. All of these studies point towards itaconate being a critical immunometabolite that could have far-reaching consequences for immunity, host defence and tumorigenesis.
https://www.nature.com/articles/s41577-019-0128-5

Itaconate charges down inflammation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29725119


Itaconate as Metabolic Regulator of Inflammation
http://grantome.com/grant/NIH/R01-AI125618-01A1


Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1
The endogenous metabolite itaconate has recently emerged as a regulator of macrophage function, but its precise mechanism of action remains poorly understood1–3. Here we show that itaconate is required for the activation of the anti-inflammatory transcription factor Nrf2 (also known as NFE2L2) by lipopolysaccharide in mouse and human macrophages. We find that itaconate directly modifies proteins via alkylation of cysteine residues. Itaconate alkylates cysteine residues 151, 257, 288, 273 and 297 on the protein KEAP1, enabling Nrf2 to increase the expression of downstream genes with anti-oxidant and anti-inflammatory capacities. The activation of Nrf2 is required for the anti-inflammatory action of itaconate. We describe the use of a new cell-permeable itaconate derivative, 4-octyl itaconate, which is protective against lipopolysaccharide-induced lethality in vivo and decreases cytokine production. We show that type I interferons boost the expression of Irg1 (also known as Acod1) and itaconate production. Furthermore, we find that itaconate production limits the type I interferon response, indicating a negative feedback loop that involves interferons and itaconate. Our findings demonstrate that itaconate is a crucial anti-inflammatory metabolite that acts via Nrf2 to limit inflammation and modulate type I interferons.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6047741/


Itaconate: an emerging determinant of inflammation in activated macrophages
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30428148

Als M1 Makrophagen werden jene bezeichnet, die nach der aktivierung pro-Inflammatorisch wirken.
M2 Makrophagen sind jene, die später die Resolution der Entzündung durchführen.

Metabolic Modulation in Macrophage Effector Function

Zitat

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Recognized nomenclature divides activated macrophages into two subgroups in vitro: the classically activated macrophages (M1) associated with inflammatory responses, which in vitro are generated by typically stimulating the resting macrophages with lipopolysaccharide (LPS) and interferon gamma (IFN-γ). Secondly, the alternatively activated macrophages (M2) are associated with tissue remodeling, resolution of inflammation, and anti-inflammatory responses, and are generated in vitro using anti-inflammatory stimuli including IL-4.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5827535/


Hier ein Paper, über den Einfluss von pflanzlichen Stoffen, auf das Verhältnis von M1/M2 Makrophagen:

Phytochemicals as modulators of M1-M2 macrophages in inflammation
Macrophages are critical mediators of the innate immune response against foreign pathogens, including bacteria, physical stress, and injury. Therefore, these cells play a key role in the “inflammatory pathway” which in turn can lead to an array of diseases and disorders such as autoimmune neuropathies and myocarditis, inflammatory bowel disease, atherosclerosis, sepsis, arthritis, diabetes, and angiogenesis. Recently, more studies have focused on the macrophages inflammatory diseases since the discovery of the two subtypes of macrophages, which are differentiated on the basis of their phenotype and distinct gene expression pattern. Of these, M1 macrophages are pro-inflammatory and responsible for inflammatory signaling, while M2 are anti-inflammatory macrophages that participate in the resolution of the inflammatory process, M2 macrophages produce anti-inflammatory cytokines, thereby contributing to tissue healing. Many studies have shown the role of these two subtypes in the inflammatory pathway, and their emergence appears to decide the fate of inflammatory signaling and disease progression. As a next step in directing the pro-inflammatory response toward the anti-inflammatory type after an insult by a foreign pathogen (e. g., bacterial lipopolysaccharide), investigators have identified many natural compounds that have the potential to modulate M1 to M2 macrophages. In this review, we provide a focused discussion of advances in the identification of natural therapeutic molecules with anti-inflammatory properties that modulate the phenotype of macrophages from M1 to M2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5915167/

So, was sonst noch interessant sein kann:

Resolution of inflammation and sepsis survival are improved by dietary Ω-3 fatty acids.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053142


Astaxanthin, hat neben seiner direkten Antioxidativen Wirkung und der Hemmung von NF-kB wohl noch die gute Eigenschaft Nrf2 zu aktivieren, sowie Heme oxygenase-1 und sollte somit die Resolution von Entzündungne ebenfalls fördern können.
Astaxanthin Induces the Nrf2/HO-1 Antioxidant Pathway in Human Umbilical Vein Endothelial Cells by Generating Trace Amounts of ROS.
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jafc.7b05493

Auch Sulforaphan kann (zumindest in der Leber) Heme Oxygenase-1 aktivieren.

Sulforaphane protects against acetaminophen-induced hepatotoxicity.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25818464

The Effects of Equal Doses of Sulforaphane, Curcumin and Quercetin on Heme Oxygenase-1 Gene and Protein Expression in Mice Liver
http://medwelljournals.com/abstract/?doi....2018.8885.8889

Das wars fürs erste von meiner Seite.

Was für eine Informationsflut!

Und wie gehen wir das praktisch an ...? Das Wenige, was ich davon zu verstehen glaube, würde ich mal so mitnehmen:

1) (Acetyl-)Salicylsäure

a) vll. mit einem runden Fettprofil, z.B:Chia, kombinieren (die Scheimstoffe darin geben zudem eine gewisse Magenschonung, die manche Menschen dahingehend ein
wenig empfindlich auf 1 reagieren).

b) Die erforderliche Arachidonsäure ist ziemlich sicher zur Genüge im Körper vorhanden,
und sollte wegen ihrer Zweischneidigkeit wohl auch nicht exra substituiert werden.

c) ... wie immer mit Fetten wählerisch und gezielt umgehen!

2) Arginin (Ob "Unverträglichkeit" immer nur von Herpes-Herden ausgeht!?) sicherheitshalber mit Lysin kombinieren. (Generell Aminos möglichst ausgeglichen verwenden.)

Hi La_Croix,

ich beschäftige mich zufällig auch mit dem Thema Entzündungen, da ich selbst bei mir welche festgestellt habe, aber es in kurzer Zeit geschafft habe, diese abzustellen.

Also eine von vielen möglichen Ursachen für Entzündungen sind die seneszenten Zellen, die sich mit zunehmendem Alter immer mehr ansammeln.

Seneszente Zellen sind meiner Meinung nach die Hauptursache von altersbedingten Entzündungen und nicht die Ernährung. Dass auch Ernährung Entzündungen fördern oder abmildern kann, ist völlig klar, aber ist es die wahre Ursache? Nein, ich denke nicht!

Diese seneszenten Zellen erzeugen Entzündungsreize, indem sie Schadstoffe produzieren, d.h. der normalen Zellregulation nicht mehr folgen. Der Körper kann die alten Zellen aber nicht erkennen, da sie von den jungen Zellen kaum zu unterscheiden sind. Daher befindet sich der Körper immer mehr im Alarmmodus und damit in einer Dauerentzündung.

Z.B. können senescente Zellen Interferon produzieren
L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation.

Die beste Möglichkeit altersbedingte Entzündungen zu beseitigen ist wohl Senolyse.

Senolyse auf dem natürlichen Weg geht am besten über Fisetin und Fasten (z.B. auch intermittierend).

Zitat: "Of the 10 flavonoids tested, fisetin was the most potent senolytic."
Quelle: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30279143

Ich benutze eine Mischung aus Quercetin, Resveratrol und Fisetin. Das scheint zu wirken, jedenfalls sind meine Entzündungen weg.
Ich geb dir mal die ganze Liste, was da so drin ist:
100 mg Resveratrol
50 mg Fisetin
50 mg Pterostilben
50 mg Polydatin
50 mg Quercetin
50 mg Vitamin C
50 mg Proanthocyane (Pine bark extract)

Pharmakologisch hat Prometheus bereits eine Möglichkeit in seinem Thread Senolysis aufgezeigt. Auch das Fisetin wurde dort bereits erwähnt.

Beste Grüße

Joker

Hallo Joker,

Es freut mich, dass du wieder mal da bist.

Die Entzündung mit der ich zu kämpfen habe, wird kaum durch Seneszente Zellen ausgelöst bzw. erhalten.
Ich habe vor nicht ganz einem Jahr, einen Test auf mein biologisches Alter gemacht und habe es seit dem letzten Test (2 Jahre zuvor), auf 20 Jahre gesenkt!

Auch die Blutwerte sind alle gut, das Immunsystem ist in guter Verfassung und wirklich extreme Mängel habe ich derzeit nicht. Nur das Omega-3/6 Verhältnis war nicht ideal (habe mit dem konsum meines Fischölpräparats aber auch leider aufhören müssen, werde aber wieder ehest möglich beginnen) und ein paar Mineralien hätten in größerer Menge vorliegen können, aber ich werde die bald alle supplimentieren.

Die Frage ist, ob mein ansonsten völlig gesunder Körper, jetzt noch irgendwie die völlige Auflösung dieser Entzündung einleiten kann.

Also, so wie ich das sehe, könnte man in einem 2 Stufen Programm versuchen, chronische Entzündungen aufzulösen. Eine Erfolgsgarantie gibt es leider nicht... Aber, wenn der Entzündung keine hartnäckige Infektion, Allergie oder Autoimmunerkrankung zugrunde liegt, könnte man es zumindest versuchen.
Das hier ist nur das vorläufige Ergebnis eines Brainstormings, wie so etwas vielleicht funktionieren könnte.

Man bräuchte dann eine Vorbereitungsphase und eine 4 Wöchige Auflösungsphase

Vorbereitungsphase:
Hier sollte man:
1. Omega-3 Index auf 8 - 11% erhöht, indem man viel Fischöl, Leinöl und Rapsöl zu sich nimmt und tierische Produkte, von Tieren konsumiert, die Freilauf hatten und dadurch selbst Nahrung mit vielen Omega-3 Fettsäuren aufgenommen haben.
2. Seinen Testosteronspiegel anheben (siehe #10), indem man Kraftsport betreibt und Muskeln aufbaut (Ganzkörpertraining, um alle Muskeln wachsen zu lassen, auf genug Proteine achten), seinen Vitamin-D Spiegel in den oberen Normbereich anhebt (gegebenenfalls K2 dazu supplimentieren, beides zum essen mit Fett), Magnesium und Zink ebenfalls in den oberen Normbereich anheben (zwischen den Mahlzeiten einnehmen, aber dauherhaft nicht mehr als 30mg Zink, gegebenfalls Kupfer dazu, wegen Zink/Kupfer Ratio). Versuchen seinen Körperfettanteil zu senken, wenn es geht, daher neben den Omega-3 reichen Fetten, sonst eher wenig Fett zu sich nehmen, eher mehr Kohlenhydrate und Proteine natürlich.
3. Astaxanthin supplimentieren und im Körper anreichern (aktiviert heme oxygenase-1, wichtig für NO- und CO-Produktion, beides kann pro-resolutorisch wirken, siehe#16 ).

Auflösungsphase: würde ich auf 4 Wochen beschränken (bzw. so lange wie der Arzt meint, dass das Cortison gefahrlos genommen werden darf), da man hier Medikamente einnimmt, die man nicht dauerhaft nehmen sollte
Hier sollte man nun:
1. Weiterhin genug Omega-3 Fettsäuren aufnehmen, um den Omega-3 Index im Idealbereich zu halten, versuchen seinen Testosteronspiegel hoch zu halten, oder zu erhöhen (siehe Punkt2 der Vorbereitungsphase), auch das Astaxanthin weiter nehmen.
2. Seine Ernährung Kohlenhydratarm gestalten und den Mitochondrien eher Fettsäuren als Substrat bieten, vielleicht kann man so, den Wechsel der Makrophagen, vom pro-inflammatorischen M1-Modus, in den anti-inflammatorischen M2-Modus fördern oder einleiten (siehe Post #15)
3. Niedrig dosiertes Aspirin (75 - 81mg laut Studien, mehr ist für unseren Zweck kontraproduktiv), um Cox-2 zur Produktion von anti-inflammatorischen Mediatoren zu bringen, anstelle der pro-entzündlichen (siehe #8). Ich weis es leider nicht, gehen solche niedrigen Dosen auf den Magen, weis das jemand?
4. Statine einnehmen, bzw. roten Reis als NEM, den dieser enthält ein Statin (siehe Post #10). Bei der Dosierung auf den Arzt hören, bzw. beim NEM auf die empfohlene Dosierung achten. Ich nehme an, man braucht wie beim Aspirin keine sehr großen Mengen. Da man in dem Programm nicht primer Cholesterin senken will, kann man um Nebenwirkungen in den 4 Wochen zu vermeiden, tierische Produkte mit viel Cholesterin essen (z.B. Eier, Käse, Krusten- und Schalentiere).
5. Vom Arzt Glucocorticoide verschreiben lassen (siehe Post 12 und 14), wenn man eine Entzündung hat, kann man hoffentlich seinen Arzt dazu überreden, dass er eine Therapie versucht. Wichtig ist eben, bei Cortison sich an die Dosierung zu halten und dann nach Anweisung des Arztes auszuschleichen.
6. Regelmässig Kurkuma mit Pfeffer essen, den Curcumin verstärkt die Wirkung des Cortison, und Pfeffer verbessert die Bioverfügbarkeit des Curcumin.
7. Regelmässig Brokkoli essen, wegen dem Sulforaphan (siehe #16)
8. Bevorzugt argininreiche Lebensmittel konsumieren, damit genug NO produziert werden kann! (sieh #13)

Zitat

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Diese Lebensmittel enthalten am meisten L-Arginin

Einem L-Arginin-Mangel kann man glücklicherweise relativ leicht durch die richtige Ernährung vorbeugen oder behandeln. Denn einige Lebensmittel enthalten eine nicht unbeträchtliche Menge der Aminosäure. Die Lebensmittel mit dem höchsten L-Arginin-Gehalt sind unter anderem:

Kürbiskerne (5353 mg Arginin pro 100 g)
Erdnüsse (3460 mg Arginin pro 100 g)
Mandeln (2750 mg Arginin pro 100 g)
Pinienkerne (2413 mg Arginin pro 100 g)
Linsen (2240 mg Arginin pro 100 g)
Haselnüsse (2030 mg Arginin pro 100 g)
Garnelen (1740 mg Arginin pro 100 g)
Rindfleisch (1540 mg Arginin pro 100 g)
Hähnchenbrust (1350 mg Arginin pro 100 g)
Lachs (1330 mg Arginin pro 100 g)
Edamer (1030 mg Arginin pro 100 g)
Buchweizen (970 mg Arginin pro 100 g)
Eier (840 mg Arginin pro 100 g)

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https://www.koch-mit.de/kueche/lebensmittel-l-arginin/

Hier mal 2 Rezeptvorschläge:
Anti-Aging Rezepte (5)
Optional für Auflösungsphase:
9. Man könnte noch ein NEM nehmen, welches als AMPK-aktivator wirkt (siehe #15), aber welcher Stoff wäre hier am besten geeignet?
10. Optional, niedrig dosiertes Methotrexat (hohe dosen sind zu gefährlich und bringen wohl keine signifikant höhere Adenosin Menge), wenn man eine Entzündung hat, bei der man es vom Arzt verschrieben bekommt (siehe #14).


Hat jemand Verbesserungsvorschläge, etwas das noch dazu gehört (ein NEM mit Potential?), bedacht werden sollte? Oder sieht jemand einen Fehler? Mögliche negative Wechselwirkungen?
Hat jemand noch Verbesserungsvorschläge für die Ernährung in den beiden Phasen? Gibt es vielleicht irgend ein Protein-Supplement, welches Empfehlenswert sein könnte oder so?
Über Ergänzungen, würde ich mich sehr freuen!

AMPK-Aktivator ... Berberin!?
(Kennst ja eh sicher.)

Ja, Berberin könnte ein passender AMPK-aktivator sein.

Zitat

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Berberine (BBR) is a natural alkaloid isolated from plants such as Coptischinensis, Hydrastiscanadensis and Berberis vulgarism and has long been used in Chinese medicines [100]. Many reports have indicated indicate the inhibitory effect of BBR on the production of pro-inflammatory cytokines in various cell lines including pancreatic β-cells, nerve cells, lung cells and rat kidney cells [101] and animal models of insulin resistance [102]. Moreover, BBR negatively regulates the NF-κB signaling pathway; the anti-inflammatory properties of BBR may be attributed to its role the in downregulation of Th17 and Th1 cytokine secretion

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5915167/

Siehe dazu dann:
Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23023676


Th17 and non-classic Th1 cells in chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25033972


Weitere Vorschläge, vielleicht gibt es ja noch bessere

(Und auch nix Neues/nicht erst seit Mitteldorf): Gurmar und Jiaogulan

zu den Cyclin-dependent kinase inhibitor, der pro-inflammatorsiche Zellen in die apoptose treibt (siehe#12), scheint es pflanzliche Alternativen zu geben!

Zitat

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PHYTOCHEMICALS AS CELL CYCLE MODULATORS
Some phytochemicals have been shown to inhibit the expressionof cyclin D1 and cyclin E along with an inhibition of CDK4/6 andCDK2 levels as well as their kinase activities, thereby arresting cancer cells in G1 phase (Fig. 3).15,38The CDK activity, which isimportant for driving cells from G1 to S phase, is inhibited by several phytochemicals that increase expression of CDKI and itsbinding with CDK.72For example, we have shown that silymarinincreases the expression of p21/cip1 and p27/kip1 as well as theirbinding with CDK2, CDK4 and CDK6, leading to an inhibition ofCDK2, CDK4, CDK6 and cyclin D1 associated kinase activity inhuman prostate carcinoma DU145 cells and a resultant G1 arrest incell cycle progression.15Similar effects of silymarin or silibinin were also observed in other human epithelial cancer cells.47 EGCG has also been shown to induce G1 arrest in DU145 prostate cancer andA431 epidermoid carcinoma cells via induction of p21, p27, p18and p16, and by down-modulation of kinase activities associatedwith cyclin E, cyclin D1, CDK2, CDK4 and CDK6.35,72We havealso shown that grape seed extract up-regulates p21/cip1 and downregulates CDK2, CDK4 and cyclin E leading to a G1 arrest inhuman prostate carcinoma cells.8The increased expression ofCDKIs by phytochemicals such as silibinin, EGCG and grape seedextract, is of high significance because decreased p27/kip1 expressionhas been associated with aggressive phenotype in many cancers, andloss of p21/cip1 function has been implicated in the failure of irradiation response.73The flavonoid compound flavopiridol inacti-vates CDK2 and CDK4 by binding directly to these kinases therebycausing a growth arrest in human breast carcinoma cells.7

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https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cc.1.3.117

Für Silibinin, gbt es einige Papers, die eine CDK-inhibierende Wirkung beschreiben:

Silibinin causes cell cycle arrest and apoptosis in human bladder transitional cell carcinoma cells by regulating CDKI-CDK-cyclin cascade, and caspase 3 and PARP cleavages.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15117815

Silibinin Inhibits Human Non-small Cell Lung Cancer Cell Growth through Cell Cycle Arrest by Modulating Expression and Function of Key Cell Cycle Regulators
Recent studies show that silibinin possesses a strong anti-neoplastic potential against many cancers; however, its efficacy and underlying molecular mechanisms in non-small cell lung cancer (NSCLC) are not well-defined. Herein, we assessed silibinin activity on prime endpoints and key molecular targets such as cell number, cell cycle progression and cell cycle regulatory molecules in three cell lines representing different NSCLC subtypes, namely large cell carcinoma cells (H1299 and H460) and a bronchioalveolar carcinoma cell line (H322). Silibinin treatment (10–75 μM) inhibited cell growth and targeted cell cycle progressing causing a prominent G1 arrest in dose- and time-dependent manner. In mechanistic studies, silibinin (50–75 μM) modulated the protein levels of CDKs (4, 6 and 2), cyclins (D1, D3 and E), CDKIs (p18/INK4C, p21/Cip1 and p27/Kip1) in a differential manner in these three cell lines. Consistent with these observations, silibinin caused a reduction in kinase activity of CDK4 and CDK2 in all cell lines except no effect on CDK4 kinase activity in H460 cells, and concomitantly reduced Rb phosphorylation. Together, for the first time, these results identify potential molecular targets and anticancer effects of silibinin in NSCLC cells representing different NSCLC subtypes.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3049548/

Für eine in vivo wirkung, scheinen 100 - 300mg/kg Körpergewicht, zumindest bei Mäusen, Silibinin auszureichen:
https://books.google.at/books?id=bp-6CgA...n%20CDK&f=false

https://books.google.at/books?id=ruD5AWl...G%20CDK&f=false
Also, Mariendistelextrakt und Matcha-Tee, zusätzlich in der Auflösungsphase, um pro-inflammatorische Zellen los zu werden?
Scheint plausibel zu sein!

Hallo

Ich schreibe mal die Erfahrungen in meinem Umfeld.

Also bei einer Tante von mir war aufgrund von Arthrose der Entzündungswert CRP auf zirka 120 (oberster Grenzwert: 5). Antibiotika und Kortison halfen nicht wirklich. Der Entzündungswert ging zwar kurzfristig etwas hinunter, dann aber wieder hinauf obwohl die Therapie nicht unterbrochen wurde.

Letztendlich ging der Entzündungswert auf 7 binnen einigen Monaten hinunter. Was sie tat: Sie Verzichtete auf Antibiotika und Kortison. Die Ernährung hatte komplett umgestellt. Fast keinen raffinierten Zucker, viel weniger Fleisch, dafür viel Obst und Gemüse, sowie auch Nem. 12 mg Astaxanthin, 5 Gramm Vitamin C, Q10, Vit. E, D. Als Nachspeise gab es Sojajoghurt mit dem Inhalt von einem Teebeutel Hagebuttentee untergemischt, sowie Leinöl, Reishi Pulver und Rosinen. Die Nachspeise gab es zwei mal täglich.

Dann ging es ihr Besser und sie stellte wieder komplett auf ihr altes Leben um. Kaffee, Kakao, beides mit Milch und Zucker, Nachspeisen, Fleisch, immer weniger Nem, bis gar keine mehr. Die Entzündungswerte gingen immer mehr hinauf. Ich glaube diesmal bis zirka 140. Sie probierte dann Borax, die Entzündungswerte sind binnen kurzer Zeit auf unter 5 hinunter gegangen. (sie nahm da weder Antibiotika noch Kortison). Aber die Entzündungen (geschwollene und warme Gelenke) gingen nicht weg, nur die Entzündungswerte wurden ich glaube binnen 3 Wochen perfekt. Daher hörte sie damit wieder auf. Jetzt lebt sie mit der Entzündung, hohen Entzündungswerten und vielen Schmerzmitteln.

Was hier alles geschrieben wurde:

Vitamin D würde ich auch machen, so wie andere Vitamine und Mineralien, wie Zink, Kurkuma, aber auch Inquwer. Vitamin C in hohen Dosen würde ich nicht vergessen, auch die Alpha Liponsäure würde ich mit ins Boot holen. Borax nehme ich eine Spur seit ein paar Wochen selbst ein. Ich habe keine Entzündungen, aber einen sehr niedrigen Bor Gehalt in meinen Haaren.

Was ich auch noch machen würde wäre der PCT Bluttest. Hier kann man relativ gut unterscheiden ob die Entzündungen von Bakterien, Viren entstehen oder ob es andere Ursachen gibt. Das geht mit dem CRP nicht. Auch gibt es den HS CRP Wert, der viel genauer ist und versteckte Entzündungen sichtbar machen kann.

Was ich selbst definitiv nicht ins Boot holen würde das wären Statine. Warum? Ich habe erst vor kurzem den Beipackzettel von einem Präperat gelesen. Dort stand unter anderem als Nebenwirkungen: Muskelentzündungen, Gelenkentzündungen, Gefäßentzündungen. Jetzt können sich Entzündungen auch im ganzen Körper ausbreiten. Und bis jetzt konnte mir noch kein Arzt glaubhaft erklären, wieso ich zur Entzündungssenkung etwas nehmen soll was Entzündungen als Nebenwirkung hat.
Bezüglich Statinen bin ich auch aus einem weiteren Grund sehr skeptisch. Eine bekannte von mir die ein Jahr jünger ist als ich, nimmt seit über einem Jahr Statine. Heuer hatte sie bereits 2x Nervenentzündungen die fast zu Lähmungen geführt hätten. Im Moment hat sie nur Gleichgewichtsstörungen. Da Nervenentzündungen bei den Statinen am Beipackzettel nicht als Nebenwirkung angeführt sind, schreibe ich auch nicht, das dies eine Nebenwirkung der Statine sein könnte. Aber ich frage mich schon, warum sollte eine Person die jünger ist als ich, schlank, sportlich, Nichtraucherin, innerhalb kurzer Zeit, zwei mal schwere Nervenentzündungen bekommen? Die Ärzte konnten ihr keinen Grund sagen.

Das alles ist nur mein privater Wissensstand der nicht stimmen muß. Ich bin kein Arzt und kein Therapeut, bitte immer selbst informieren.