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Klotho.

Mir ist aufgefallen, dass ich hierzu bislang noch gar nichts geschrieben habe. Dabei müsste man Klotho mindestens noch ein ganzes Thread widmen, so wichtig ist es für uns!
Dummerweise wird das Gen im Laufe der Zellalterung zumethyliert...

Ein kurzer Überblick:

Zitat

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The Klotho gene was identified as an ‘aging suppressor' in mice. Overexpression of the Klotho gene extends lifespan and defective Klotho results in rapid aging and early death. Both the membrane and secreted forms of Klotho have biological activity that include regulatory effects on general metabolism and a more specific effect on mineral metabolism that correlates with its effect on aging. Klotho serves as a co-receptor for fibroblast growth factor (FGF), but it also functions as a humoral factor that regulates cell survival and proliferation, vitamin D metabolism, and calcium and phosphate homeostasis and may serve as a potential tumor suppressor. Moreover, Klotho protects against several pathogenic processes in a FGF23-independent manner. These processes include cancer metastasis, vascular calcification, and renal fibrosis.

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http://informahealthcare.com/doi/abs/10....688.2013.837518

Der Name Klotho ist übrigens eine Anspielung auf eine Figur aus der griechichen Mythologie, die Spinnerin des Lebensfadens. Wie passend.
Aber Klotho ist nicht nur für die Lebensverlängerung gut, es könnte auch für verbesserte Gedächtnisleistung sorgen:

Life extension factor klotho enhances cognition.

Zitat

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Aging is the primary risk factor for cognitive decline, an emerging health threat to aging societies worldwide. Whether anti-aging factors such as klotho can counteract cognitive decline is unknown. We show that a lifespan-extending variant of the human KLOTHO gene, KL-VS, is associated with enhanced cognition in heterozygous carriers[...]. Surprisingly, klotho effects were evident also in young mice and did not correlate with age in humans, suggesting independence from the aging process. Augmenting klotho or its effects may enhance cognition and counteract cognitive deficits at different life stages.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813892

Ob wohl schon jemand daran arbeitet, Infusionen des löslichen Klotho-Proteins als Therapie verfügbar zu machen?

Klotho, die Fortsetzung:

Wie kann man Klotho im Serum erhöhen? Durch Sport:

Skeletal muscle as a regulator of the longevity protein, Klotho.
Our pilot clinical findings performed in young and aged individuals suggest that circulating klotho levels are upregulated in response to an acute exercise bout, but that the response may be dependent on fitness level. A similar upregulation of circulating klotho is also observed in response to an acute exercise in young and old mice, suggesting this may be a good model for mechanistically probing the role of physical activity on klotho expression. Finally, we highlight overlapping signaling pathways that are modulated by both klotho and skeletal muscle and propose potential mechanisms for cross-talk between the two. It is hoped that this review will stimulate further consideration of the relationship between skeletal muscle activity and klotho expression, potentially leading to important insights into the well-documented systemic anti-aging effects of exercise

http://web.a.ebscohost.com/abstract?dire...I8Q%3d%3d&crl=c


Ohne Klotho altert die Thymusdrüse - und damit das Immunsystem:

Thymic aging in the absence of klotho
http://www.jimmunol.org/content/192/1_Su...nt/116.19.short

Ein Klothodefizit geht mit der koronaren Herzerkrankung einher:

Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease
http://heart.bmj.com/content/100/1/34.short

Klotho unterdrückt die Krebsentstehung über die Hemmung ziemlich zentraler Wachstumssignalkaskaden:

Klotho suppresses growth and invasion of colon cancer cells through inhibition of IGF1R-mediated PI3K/AKT pathway
http://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2014.2430

Die Liste ließe sich schier endlos fortsetzen.
Bemerkenswert: Alle genannten Studien existieren erst seit wenigen Monaten!

Klotho, zum Dritten:

Das man das im Serum vorhandene Klotho-Protein mit Sport erhöhen kann, wissen wir bereits. In der folgenden Studie zeigte sich zudem, dass gleichzeitig auch die Gefäßelastizität wieder zunimmt:

Aerobic exercise training increases plasma Klotho levels and reduces arterial stiffness in postmenopausal women.
http://europepmc.org/abstract/MED/24322608

Klotho schützt die Lunge (und wahrscheinlich auch alle anderen Gewebe vor oxidativen DNA-Schäden:

Klotho Protects Lung Epithelial Cells against Oxidative DNA Damage
http://www.fasebj.org/cgi/content/meetin...Abstracts/722.3

Wie macht es das? Vermutlich durch eine Interaktion mit einem Glutathion-regulierenden Enzym:

Anti-aging gene klotho regulates cellular antioxidant capacity via binding to S-fromylglutathione hydrolase through the N285 glycosylation site (1095.3)
http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1095.3.short

In einem Diabetes-Mausmodell konnte gezeigt werden, dass hohe Zuckerspiegel zu einer verminderten Herstellung des Klotho-Proteins führen:

High Glucose Represses β-Klotho Expression and Impairs Fibroblast Growth Factor 21 Action in Mouse Pancreatic Islets
http://diabetes.diabetesjournals.org/con...2/11/3751.short

In folgender Studie sind die Autoren auf die Idee gekommen, das lösliche Klotho vor und nach Korrektur eines Vitamin D-Mangels zu messen. Eine gute Idee! Hinterher stellte sich allerdings heraus, das die Studie für eine statistische Signifikanz leider nicht groß genug angelegt war:

Vitamin D Sufficiency Status May Effect Circulating Levels of the Anti-Aging Protein Klotho

Zitat

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Vitamin D insufficiency, serum 25(OH)D ≤ 33 ng/mL, is associated with increased disease risk and all-cause mortality in population-based studies. The study aim is to determine if correcting 25(OH)D insufficiency results in increased circulating levels of Klotho protein, an anti-aging biomarker, which is tightly involved in vitamin D homeostasis, and could potentially contribute to the health benefits of 25(OH)D sufficient status.

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http://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/acm.2014.5238.abstract

Aber immerhin, der Trend stimmt.
Schauen wir uns jetzt einmal die Messwerte einer anderen Studie an, hier wurde der der 1,25 OH-Vitamin D-Serumspiegel bei gesunden Kindern gemessen und mit dem Klotho-Serumspiegel verglichen:

klotho vit D.jpg - Bild entfernt (keine Rechte)

http://www.sciencedirect.com/science/art...756328214001872

Fazit: Positive Korrelation, aber Klotho korreliert besser mit IGF-I. Wie passt das zusammen?
lesen wir weiter:

Zitat

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Male Klotho transgenic mice from two independently derived lines are hyperinsulinemic and insulin resistant, and both sexes are resistant to the hypoglycemic action of IGF-1. Moreover, responses to insulin in normal mice were attenuated by administration of recombinant Klotho protein.

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http://www.sciencedirect.com/science/art...043276006000087

Klotho könnte also die IGF-1- und Insulin-Wirkung abschwächen. Das würde gut zum beobachteten Klotho-Effekt auf die Lebensspanne passen.
Fortsetzung folgt....

In folgender Arbeit sind die Autoren einer interessanten Fragestellung nachgegangen:

Ist die Rückbildung der Thymus-Drüse ein eigenständiger Prozess oder beeinflussen ande systemische Faktoren diese Thymusinvolution?
Dafür wurden Klotho-defiziente Thymusdrüsen in Thymus-"lose" Mäuse implantiert. Da sich in diesem isolierten Model keine Unterschiede in der Involution zeigten, schlussfolgern die Autoren, dass an der Thymusrückbildung systemische Faktoren beteiligt sind:

Thymic aging in the absence of klotho

Zitat

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To separate thymus-intrinsic aging from the effects of organismal aging, we implanted fetal thymi from Kl-/- mice under the kidney capsule of mice lacking thymi.[...]In this aging model, isolation from the systemic effects of Klotho deficiency attenuates age-related thymic dysfunction, suggesting that extrathymic factors affect thymic aging.

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http://www.jimmunol.org/content/192/1_Su...nt/116.19.short

Die von mir zuvor bereits erwähnte Steigerung von Klotho im Blut durch sportliche Betätigung funktioniert bei Mäusen übrigens nicht nur in jungem, sondern auch im höheren Lebensalter:

Skeletal muscle as a regulator of the longevity protein, Klotho
[...]circulating Klotho levels are upregulated in response to an acute exercise bout, but that the response may be dependent on fitness level. A similar upregulation of circulating Klotho is also observed in response to an acute exercise in young and old mice, suggesting that this may be a good model for mechanistically probing the role of physical activity on Klotho expression. Finally, we highlight overlapping signaling pathways that are modulated by both Klotho and skeletal muscle and propose potential mechanisms for cross-talk between the two.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4060456/

Die Klotho-Expression in der Niere wird durch Resveratrol gesteigert:

Resveratrol increases anti-aging Klotho gene expression via the activating transcription factor 3/c-Jun complex-mediated signaling pathway.

Zitat

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In summary, resveratrol enhances the renal expression of the anti-aging Klotho gene, and the transcriptional factors ATF3 and c-Jun functionally interact and coordinately regulate the resveratrol-mediated transcriptional activation of Klotho.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24911970

Kommentar Prometheus:
Überraschend ist das Resultat der Studie für mich nicht.
Die meisten Resveratrol-Anwender nehmen das Polyphenol irrsinnigerweise nur deshalb ein, weil es ein Antioxidanz sei. Viel zu kurz gedacht!

Eine wichtige Klotho-Wirkung ist die Hemmung des IGF-1 Signalweges. Weniger IGF-1 Wirkung bedeutet auch einen Wegfall der Wachstumshorumon-Ausschüttungsblockade von IGF-1.
Interessant, nicht wahr?

The aging suppressor klotho: A potential regulator of growth hormone secretion
http://ajpendo.physiology.org/content/ea...0.2014.abstract

Mehr oder weniger automatisch übersetzt via Google:

Zitat

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Nervenzellen wurden in Petrischalen gezüchtet und mit oder ohne Klotho vier Stunden lang behandelt. Amyloid oder Glutamat wurden dann für 24 Stunden in die Schale zugegeben. In den Petrischalen, wo Klotho hinzugefügt wurde, ein viel höherer Prozentsatz von Neuronen überlebt als in den Gerichten ohne Klotho. "Die Suche nach einer neuroprotektive Mittel, die Nervenzellen von Amyloid, die als Funktion des Alters im Gehirn ansammelt schützen wird, ist neu und von großer Bedeutung. Wir haben jetzt Beweise dafür, dass, wenn mehr Klotho im Gehirn vorhanden ist, wird der Schutz der Neuronen vor oxidativem Stress durch Amyloid und Glutamat induziert. "

Klotho ist ein großes Protein, das die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können, so dass es nicht durch den Mund oder Injektion verabreicht werden. Jedoch in einer separaten Studie haben die Forscher kleine Moleküle, die ins Gehirn gelangen können und steigern das Niveau von Klotho identifiziert. "Wir glauben, dass die Erhöhung Klotho Ebenen mit solchen Verbindungen wäre das Ergebnis für Alzheimer-Patienten zu verbessern, und wenn er früh genug begonnen würde eine weitere Verschlechterung zu verhindern. Diese Potenzielle Behandlung hat Auswirkungen auf andere neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, Chorea, Huntington, sowie ALS und Hirn-Trauma . "

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http://www.sciencedaily.com/releases/201...40724172108.htm

Klotho im Serum fällt im Laufe des Lebens ab. Könnte man es auch als Biomarker für Herzkreislauf-Erkankungen einsetzen? Oder besser noch: Als Therapeutikum?

Man weiß mittlerweile: Je weniger Klotho, desto mehr und schwerer ausgeprägte kardiovaskuläre Erkrankungen. Und umgekehrt: Hohe Klothowerte reduzieren Auftreten und Scheweregrad kardiovaskulärer Erkankungen.

In Anknüpfung an unser SNP-Thread: Polymorphismen im Klotho-Gen spiegeln auch das Herzkreislauf-Erkrankungsrisiko wider. Klotho verbessert die NO-Produktion in den Endothelauskleidungen der Gefäße und sorgt über verschiedene molekulare Signalwege für die Unterdrückung von Entzündungsreaktionen in den Gefäßwänden. Als ob das noch nicht genug wäre: Klotho verhindert Gefäßverkalkung und die krankhafte Hypertrophie des Herzens:

Implications of Klotho in vascular health and disease
http://www.wjgnet.com/1949-8462/full/v6/i12/1262.htm

Variation in longevity geneKLOTHO is associated with greater cortical volumes
http://dx.doi.org/10.1002/acn3.161

Bei depressiven Frauen ist Klotho erniedrigt:

Longevity hormone is lower in stressed and depressed women
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2...--lhi061615.php

Bei Ausgleich eines Vitamin D-Mangels steigt auch Klotho im Serum an:

Vitamin D Sufficiency Status May Effect Circulating Levels of the Anti-Aging Protein Klotho
http://online.liebertpub.com/doi/full/10...4.5238.abstract

In diesem Review wird bereits die Möglichkeit diskutiert, Klotho für Anti-Aging-Zwecke therapeutisch zu nutzen:

Klotho, stem cells, and aging
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4531025/

-Hohe Vitamin D-Werte sorgen dafür, dass vermehrt Klotho und FGF23 produziert werden. Eine gute Sache, solange diese Achse auch funktioniert.
Wenn Klotho allerdings nichtreagiert, wirken sich hohe Vitamin D-Werte plötzlich ungünstig auf den Alterungsprozess aus!

-Klotho korrigiert durch einen Feedback-Mechanismus zu hohe Vitamin D-Werte nach unten, in dem die Vitamin D-Synthese heruntergefahren wird.
(Vorausgesetzt, die Achse funktioniert....)

-Klotho unterdrückt IGF1/Insulin und das WNT-Signalling

Klotho and the Aging Process
http://kjim.org/journal/view.php?doi=10....m.2011.26.2.113

Schon ein einziges Training lässt Klotho ansteigen:

Longevity protein klotho is induced by a single bout of exercise
http://bjsm.bmj.com/content/early/2016/0...016-096139.full

Mehr Klotho durch Astragalus?

Therapeutic effect of astragaloside-IV on bradycardia is involved in up-regulating klotho expression
http://www.sciencedirect.com/science/art...024320515300849

Klotho-Spritzen gegen chronische Nierenerkrankungen?

Recombinant α-Klotho may be prophylactic and therapeutic for acute to chronic kidney disease progression and uremic cardiomyopathy
http://www.sciencedirect.com/science/art...085253816306494


Rosiglitazon stimuliert die körpereigene Klotho-Produktion - hilfreich in der Melanom-Therapie?

Inhibition of Age-Related Therapy Resistance in Melanoma by Rosiglitazone-Mediated Induction of Klotho
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/12/3181

Muskelregeneration benötigt Klotho:

Klotho expression is a prerequisite for proper muscle stem cell function and regeneration of skeletal muscle
https://skeletalmusclejournal.biomedcent...3395-018-0166-x

#22
Das beworbene Produkt kann ich nicht empfehlen.

Etwas Chondroitin, Vitamin D und Vitamin E gibt es auch anderswo, vermutlich günstiger.

Ganz davon abgesehen, das Klotho nicht "harmonisiert" sondern ERHÖHT werden sollte!

Gesammelte Werke: Auswahl an Maßnahmen zur Steigerung von Klotho!

Anthrocyane: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.7b02136
Ursolsäure: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27470332
AT1-Rezeptorblocker: https://academic.oup.com/ndt/article/26/3/800/1839618
mTOR-Hemmer: https://www.kidney-international.org/art...(15)32246-2/pdf
Vitamin D: https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.10...journalCode=acm
Astragalus: https://www.sciencedirect.com/science/ar...024320515300849
Rosiglitazone: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3943406/
Resveratrol: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24911970
Oleuropein:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/acel.13526