Younging 1.0 - 3

Emerging rejuvenation strategies—Reducing the biological age
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13538

Zitat von version2 im Beitrag #53

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Um es mal ganz einfach zu machen, würden diese hier nicht theoretisch schon reichen?

- Telomeraseaktivatoren (Epitalon? Telomerase?)
- Seneszente Zellen beseitigen (FOXO4-DRI?)
- OSK-Faktoren

Meinem zugegeben begrenzten Verständnis nach wären die OSK-Faktoren wohl als letztes zu aktivieren/exprimieren (könnte man die nicht auch als Peptide verabreichen?). Die bergen wahrscheinlich auch das größte Risiko. Vielleicht müssten sie in unterschiedlichen Gewebetypen unterschiedlich stark wirken, um die Gefahr zu reduzieren? Gibt es schon auf den ganzen Organismus bezogene Tierstudien?
Ein paar Probleme blieben aber selbst im best case Szenario, denn körperlicher Verschleiß würde nicht automatisch verschwinden (Beispiel: aufgebrauchtes Knorpelgewebe).

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Zitat von version2 im Beitrag #56

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Danke @Prometheus . Welches Tierexperiment war das und wie lange lebten die Tiere?

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Zitat von version2 im Beitrag #56

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Sollte man bei kurzen Telomeren diese verlängern, bevor man Senolytika in Betracht zieht?

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Zitat von Prometheus im Beitrag Was ist Seneszenz?

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Nun, für die Senolyse spielt es letztlich doch keine Rolle, wie die Seneszenz der Zellen zustande kam?

Anders sieht es natürlich aus, wenn man versucht, Seneszente Zellen wieder in "gesunde" Zellen zurückzuversetzen ohne sie dabei zu zerstören oder wenn man die Bildung von Seneszenten Zellen unterdrücken möchte (Substanzen mit denen man das erreichen möchte, nennen sich Senomorphika)- Dann kann es Sinn machen, die verschiedenen Seneszenz-Subtypen separat anzugehen.

Grundsätzlich ist die zelluläre Seneszenz NICHT das Gleiche wie eine "alte Zelle". Auch junge Zellen können seneszent sein. Seneszenz bedeutet ja nur, dass in der Zelle ein Programm abgelaufen ist, das dazu führt dass die Zelle sich nicht mehr teilen kann. Seneszenz ist eigentlich ein sinnvoller Mechanismus, zum Beispiel in der Embryogenese, der Wundheilung und ist auch gut gegen Krebs. ABER: Seneszente Zellen, die vom Immunsystem nicht abgeräumt werden, beschäftigen das Immunsystem dauerhaft (Stichwort: SASP) und verursachen chronische Entzündungsreaktionen und erhöhte Menge an freien Radikalen.

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Prometheus unshackled: Liver regeneration makes you young
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.04.024

Die Überschrift hat mit mir direkt zwar nichts zu tun, aber das Thema passt perfekt in die Argumtentationslinie aus #1

Hier das Preprint:

A hyper-quiescent chromatin state formed during aging is reversed by regeneration
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9949032/

Die für mich wichtigste Erkenntnis: Die H3K27me3 Veränderung im Alter zeigt ein klares Muster: Weniger Peaks, mehr Age-Domains:

Zitat

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our ChIP-seq data identified two different chromatin states based on H3K27me3 genome-enrichment patterns: young (more peaks, less age-domains) and old (less peaks, more age-domains).

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Auch wichtig, wie die epigenetische Regulation erfolgt:

Zitat

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at the protein level, EZH2 levels declined while EZH1 showed increase with age (Fig. 4B). Protein levels of the demethylases KDM6A/6B remained unaltered with age [...] Our results support an EZH2-to-EZH1 switch mechanism in aging. [..] We thus conclude that both EZH1 and EZH2 regulate age-domains, however, since EZH1 is expressed more in aging [...], it is likely to play a dominant role.

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Die Leber-Regeneration führt zu einer epigenetischen und funktionellen Verjüngung des Gewebes:

Zitat

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removing H3K27me3 by controlled cell division can reset the epigenetic landscape and rejuvenate old tissue.

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Logisch: Wenn durch Zellteilung "frische" Leberzellen entstehen, haben sie noch nicht die epigenetischen Altersmarkierungen, das Gesamt-Gewebe verjüngt sich epigenetisch, man misst weniger H3K27me3.

Spannend ist auch die Frage, inwieweit andere dokumentierte Epigenetische Verjüngungen möglicherweise auch durch Zellteilungen zustandekommen:

Zitat

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we further speculate that some of the benefits of interventions such as Yamanaka factor-based reprogramming or parabiosis could be partially due to cell proliferation although they involve additional dedifferentiation events. Curiously, several reprogramming strategies have reported proliferation events in reprogrammed tissues (Chondronasiou et al., 2022; Ocampo et al., 2016; Sarkar et al., 2020). Similarly, heterochronic parabiosis has reported increased cell proliferation in the aged partner with reduction in repressive complexes known to inhibit proliferation (Conboy et al., 2005). Our study thus sheds light on a mechanistic basis for rejuvenation, i.e., dilution of H3K27me3.

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Die Autoren denken, dass man eine Gewebsverjüngung durch EZH2 Überexpression oder EZH1 Inhibition erzielen kann und da ein spezifischer EZH1-Inhibitor nach Ansicht der Autoren in absehbarer Zeit noch nicht verfügbar ist, sei die Gewebsverjüngung durch regenerative Zellteilung aktuell die vielversprechendste Option.

EDIT:

Nach längerer Suche doch noch einen EZH1-Inhibitor gefunden:

MicroRNA-20a Suppresses Tumor Proliferation and Metastasis in Hepatocellular Carcinoma by Directly Targeting EZH1
https://www.frontiersin.org/articles/10....021.737986/full