Radikale Lebensverlängerung » Younging

Der wichtigste Blogeintrag von Vince Guiliano seit der letzten Dekade:

YOUNGING1– THE EMERGING AGING REVERSAL STRATEGY
https://www.anti-agingfirewalls.com/2020...ersal-strategy/

Introduction to the YOUNGING Series – Emerging Aging Reversal Strategies and Treatments
https://www.anti-agingfirewalls.com/2020...and-treatments/

Zitat

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Man kann das Verhalten eines Systems nicht anhand des Wissens über die einzelnen Teile vorhersagen. „Das Ganze ist größer als die Summe seiner Teile. „Ein einfaches Beispiel dafür ist das Backen eines Kuchens. Wenn Sie alle Zutaten eines Kuchens auslegen würde, hätten Sie keinen Kuchen. Stattdessen würden Sie die Zutaten des Kuchens haben. Kombinieren Sie diese Zutaten jedoch auf eine bestimmte Art und Weise, um einen Kuchen zu erhalten. Organismen, auch der menschliche Körper, sind äußerst komplexe Systeme auf mehreren Ebenen, wobei zahlreiche Subsysteme auf äußerst komplexe Weise miteinander interagieren. Zum Beispiel kann die Gesundheit eines Herzens von der Funktion des Gefäßsystems abhängen, das Blut an das Herz liefert, von den Lungen, die Sauerstoff liefern, und von den Zuständen des Herzmuskels sowie von der Funktionsweise der neuromuskulären Systeme und insbesondere des Vagusnervs, der das Herzschlag-Timing kontrolliert. Die Herzgesundheit kann von der Gesundheit der Zellen im Herzen abhängen, die wiederum von der Gesundheit der zellulären Komponenten wie den Zellmitochondrien und der Integrität der inneren Zellgerüst- und Transportsysteme abhängt. In all diesen Fällen ist eine Komplexität molekularer Mechanismen am Werk.
[...]
Daher misst der Körper diese und unzählige andere Parameter kontinuierlich und nimmt ständig Anpassungen vor, um sie alle konstant im normalen Betriebsbereich zu halten. In der
Biologie ist dieser Prozess ist als Homöostase bekannt. Eine konsequente Feinabstimmung ist erforderlich.
[...]
Sowohl die Alterung als auch die Verjüngung erfordern mehrere Informationsrückkopplungsschleifen auf mehreren Systemebenen, die miteinander interagieren, um in neue Gleichgewichtszustände zu gelangen. Dies kann viel Zeit in Anspruch nehmen. Ereignisse auf molekularbiologischer Ebene, auf Ebene der Zellorganellen, auf Ebene des Gewebetyps, auf Ebene der Organe und auf Systemebene wirken sich gegenseitig aus, und diese, die alle ins Gleichgewicht kommen, können komplexe zeitaufwändige Wechselwirkungen erfordern. Deshalb ist Verjünung notwendigerweise ein langsamer Prozess, der viel Zeit in Anspruch nimmt.

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Halbautomatisch übersetzt aus #3

Kommentar Prometheus:

Für die Verjüngung MUSS man mit vielen verschiedenen Ansatzpunkten arbeiten.
Die Manipulation eines einzelnen Parameters (z.B. eine Pille schlucken) wird NIE funktionieren, um ein ganzes, sich selbst regulierendes System in eine neue Bahn zu lenken.
Eine einzelne Veränderung wird vom System austariert und quasi "geschluckt". Der Effekt auf das Gesamtsystem verpufft.

Eine Verjüngung muss daher konsequent MEHRERE Subsysteme gleichzeitig verbessern.
Beispielsweise:

Auf der Makro-Ebene:

-Mehr Kraft (->Krafttraining)
-Mehr Ausdauer (->Ausdauertraining)
-Mehr Beweglichkeit (->Dehnübungen)
-Bessere Koordination (->Koordinationstraining)
-Besserer Stofftransport (Blutgefäße, Lymphgefäße)
-Optimiertes ZNS (Jung denken, Meditation, Parasympathikus)
-Präzise arbeitendes Immunsystem (Thymusregeneration)

Auf der Zell-Ebene:

-Mehr Energie (->Mitochrondriale Biogenese)
-Saubere Chronobiologie (circadianer Rhythmus)
-Entgiftung (Lysosomen, Peroxysomen)
-DNA-Reparatur, Telomer-Verlängerung
-Rückführung der Epigenetik

Ich wiederhole mich: Die "Anti-Aging Pille" wird es nie geben. Reale Verjüngung ist IMMER ein ganzheitlicher Prozess!
Welche Achsen hast DU bislang vernachlässigt?

Fassen wir mal #1 zusammen:

-Für die epigenetische Verjüngung ist die Demethylierung von H3K27me2/3 erforderlich
-Die Demethylierung von H3K27me2/3 kann durch Aktivierung von JMJD3 erfolgen

Als Maßnahmen erwähnen Guilliano und Buss:

• Weihrauch
• DHEA
• Alpha Ketoglutarat
• Vitamin D
• Fasten
• Sauerstoff

Aus #1

Zitat

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Initiation of adult aging around 24 years of age appears to be an evolutionarily conserved process triggered by histone methylation by the double and triple histone methylases H3K27me2/3.
[...]
The main substance that specifically demethylates H3K27me2/3 is JMJD3.

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Ich habe mir dazu inzwischen ein paar Gedanken gemacht.
Giuliano und Buss schreiben, dass die Demethlierung nicht zwingend mit JMJD3 erfolgen muss.

Wenn man sich die Literatur zu JMJD3 ansieht, macht man einige interessante Entdeckungen:

Jmjd3 stoppt(!) das epigenetische Reprogramming:

Jmjd3 Inhibits Reprogramming by Upregulating Expression of INK4a/Arf and Targeting PHF20 for Ubiquitination
https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(13)00154-2

Jmjd3 fördert die Differenzierung von Zellen und die Seneszenz:

The role and prospect of JMJD3 in stem cells and cancer
https://www.sciencedirect.com/science/ar...753332219334420

Grundsätzlich stimme ich zu, dass der Alterungsprozess epigenetisch initiiert wird und das H3K27me2/3 dabei eine wichtige Rolle spielt.
Konkret sehe ich aber eine Dauer-Aktivierung von JMJD3 NICHT als zielführend an!

JMJD3 ist hingegen ein wichtiges Tool um die epigenetische Reprogrammierung via OKSM gezielt zu stoppen!

JMJD3-Aktivierung durch Alpha Ketoglutarat:
α-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming
https://www.nature.com/articles/ni.3796

JMJD3-Aktivierung durch Fasten:
Fasting-induced FGF21 signaling activates hepatic autophagy and lipid degradation via JMJD3 histone demethylase
https://www.nature.com/articles/s41467-020-14384-z

JMJD3-Aktivierung durch Vitamin D:
KDM6B/JMJD3 histone demethylase is induced by vitamin D and modulates its effects in colon cancer cells
https://academic.oup.com/hmg/article/20/23/4655/558989

JMJD3-Aktivierung zur kardiovaskulären Differenzierung von Stammzellen:
Jmjd3 Controls Mesodermal and Cardiovascular Differentiation of Embryonic Stem Cells
https://www.ahajournals.org/doi/full/10....SAHA.113.302035

JMJD3 zur Differenzierung von weißen Fettgewebe in braunes Fettgewebe (Kälteexposition zur JMJD3-Aktiverung?)
Jmjd3-Mediated H3K27me3 Dynamics Orchestrate Brown Fat Development and Regulate White Fat Plasticity
https://www.sciencedirect.com/science/ar...534580715007169

Myricetin als JMJD3-Inhibitor:
Novel flavonol analogues as potential inhibitors of JMJD3 histone demethylase—A study based on molecular modelling
https://www.sciencedirect.com/science/ar...093326316301747

Es geht weiter im Text von Vince Giuliano:

YGC MORE ON YOUNGING1.0 – THE EMERGING AGING REVERSAL STRATEGY
https://www.anti-agingfirewalls.com/2021...ersal-strategy/

Es wird noch einmal hervorgehoben, dass die Histon-Methylierungen nicht vergleichbar sind mit den DNA-Methylierungen.
Die H2K37-Methylierung sorgt dafür, dass gigantische Gen-Regionen stillgelegt werden - das kann tausende bis zehntausende Gene gleichzeitig betreffen!

Wichtig:

-Inflam-Aging führt zu H3K27-Methylierungen

-Vitamin C bewirkt eine Demethylierung von H3K27 durch Aktivierung von jmjd2

-Für eine zelluläre Reprogrammierung wird die Kombination mit Vitamin C, Alpha Ketoglutarat und Eisen benötigt

Wenn wir also H2K37me3 demethylieren wollen, welche Ansatzpunkte gibt es?

Ein wichtiges Tool ist LSD-1:

Zitat

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Through a FAD-dependent oxidative reaction, LSD1 specifically removes histone H3K4me2 to H3K4me1 or H3K4me0. When forming a complex with androgen receptor (and possibly other nuclear hormone receptors), LSD1 changes its substrates to H3K9me2. It's now known LSD1 complex mediates a coordinated histone modification switch through enzymatic activities as well as histone modification readers in the complex. [...]
KDM1A appears to play an important role in the epigenetic "reprogramming" that occurs when sperm and egg come together to make a zygote.[12][13] Deletion of the gene for KDM1A can have effects on the growth and differentiation of embryonic stem cells.[14] Deletion in mouse embryos is lethal; embryos do not progress beyond Day 7.5.[15][16] KDM1A is also thought to play a role in cancer, as poorer outcomes can be correlated with higher expression of this gene.[17][18] Therefore, the inhibition of KDM1A may be a possible treatment for cancer.

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https://en.wikipedia.org/wiki/KDM1A

Welche Möglichkeiten gäbe es, LSD-1 zu hemmen?

Natural products as LSD1 inhibitors for cancer therapy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7305746/

-Melatonin
-Epiberberin
-Polymyxin B
-Alpha-Mangostin
-Baicalin

Zitat

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In diesen Blogeinträgen habe ich mindestens drei Schlüsselhypothesen vorgeschlagen. Die zweite davon ist einzigartig in der veröffentlichten Literatur zur Langlebigkeit.

Erstens , dass Menschen und andere fortgeschrittene biologische Organismen im Erwachsenenalter eine Reihe von Mechanismen der systemischen Altersumkehr aufweisen, die gleichzeitig mit den Alterungsprozessen ablaufen. Ich nenne diese YOUNGING-Prozesse. Obwohl die Existenz solcher Mechanismen in der Gemeinschaft der Langlebigkeitsforschung anerkannt ist, wage ich zu behaupten, dass sie dort jetzt nicht als sehr wichtig angesehen werden. Es gibt Hinweise darauf, dass diese Prozesse von nicht wahrnehmbaren Prozessen bis hin zu langfristigen Prozessen reichen, die viele der Meilensteine ​​des Alterns in viel jüngere Zustände umkehren können. Diese können ein Jahrzehnt oder länger andauern.

Zweitens habe ich behauptet, dass die H3K27me2-3 Histon-Demethylierung über die Expression von JMJD3 die grundlegende Grundlage für einen oder mehrere Schlüsselprozesse von YOUNGING in fortgeschrittenen Organismen einschließlich des Menschen ist.

Drittens ist die Kontrolle und Begrenzung chronischer systematischer Entzündungen auch notwendig, damit wesentliche YOUINGING-Prozesse ablaufen können.

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https://www.anti-agingfirewalls.com/2021...ifferentiation/

wir müssen den Youning-Ansatz definitiv einmal gründlich besprechen!

Für die H3K27me2-3 Histon-Demethylierung kommt prinzipiell nicht nur JMJD3 in Frage sondern auch UTX.
Sucht man nach UTX-Aktivatoren, findet man zum Beispiel Nikotin: https://journals.sagepub.com/doi/abs/10....960327113499043

Ist Nikotin für Anti-Aging-Phänomene bekannt? Eher nicht! - Obwohl: Vita brevis - Die Telomer-Uhr (6)

Ich sehe die H3K27me2-3 Histon-Demethylierung zwar auch als entscheidend an, allerdings sollte eine ungezielte Demethylierung jenseits der Altersmarkierungen möglichst vermieden werden.

@lupor

Die Epigenetik ist ein spannendes Thema. Die Frage ist: Willst du einen groben Überblick, oder willst du dich tief in die Thematik einarbeiten?
Schwierig ist in erster Linie, dass man erst einmal sehr viele biochemische Fachbegriffe lernen muss um die Literatur zur Epigenetik zu verstehen. Lohnen wird sich das auf jeden Fall!

Eigentlich ist extrem viel Wissen im Internet frei verfügbar, man muss nur lesen können - und wollen.

Als einen ersten Startpunkt z.B.:

https://studyflix.de/biologie/methylierung-2554
Auch Wikipedia hat viel zu bieten.

Ich denke, die Beiträge von mir im Forum speziell zum Thema epigenetische Alterung sind mittlerweile auch schon eine wertvolle Sammlung, wie sie im deutschsprachigem Raum sonst kaum zu finden sein dürfte.

Zurück zum Thema Younging1.0:

Wir wollen, dass unsere Stammzellen in einem optimalen Funktionszustand sind.

Das Alterungs-Epigenom blockiert jedoch und bremst die Feinregulation im Energiestoffwechsel der Zelle aus, die Genregulation funktioniert nicht mehr. Wir wissen, dass die Epigenetik ein "Software"-Problem ist, d.h. ohne das Alterungs-Epigenom würde sich die Stammzelle wieder normal verhalten. Wir haben allerdings kaum eine Chance, jede einzelne Methylierung oder Histonacetylierung etc. von außen zu steuern und zu kontrollieren.

Glücklicherweise gibt es in der Zelle durchaus übergeordnete Steuerungsprogramme, die wie ein Resetknopf funktionieren. Unsere Chance besteht darin, diese Steuermechanismen durch unseren Lifestyle anzusteuern und so ein Verjüngungsprogramm in den Stammzellen möglich zu machen. Das ist vergleichbar wie als Segler mit der richtigen Technik gegen den Wind zu segeln!

Wenn wir bei diesem Gleichnis bleiben:
Um gegen den Wind segeln zu können, muss man nicht jedes zu Grunde liegende physikalische Grundprinzip im Detail verstehen - letztlich man muss nur wissen welches Equipment man benötigt und wie man zu handeln hat.

Wenn wir das gegen den Wind segeln allerdings erst noch ERFINDEN müssen, ist eine Kenntnis dieser physikalischen Grundprinzipien aber eben doch wichtig!

Wir hatten im Forum schon mindestens 3 Ansätze für ein epigenetisches Reset besprochen:

1)Der Ansatz von @Joker, eine epigenetische Reprogrammierung mit Methioninrestriktion und DNMT1-Hemmung einzuleiten: DNA Methylierungs-Reprogrammierung (im Menschen) - Teil 2

2)Die radikale Variante, über eine kurzfristige Aktivierung einiger oder aller OKSM-Faktoren ein Reprogramming einzuleiten: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren (2)

3) die hier im Thread vorgestellte Younging1.0-Strategie.


Das Problem beim Demethylieren in 1) sehe ich darin, dass der Ansatz nicht speziell auf die Altersmarkierungen abzielt, sondern auf das gesamte Epigenom "global" einwirkt. Weiß die Zelle wirklich, was wir uns davon erhoffen und schaltet sich das Alters-Reprogramming dadurch bereits von alleine ein?

Bei Variante 2) besteht die reelle Gefahr, dass zu stark reprogrammiert wird und die Zellen dabei ihre Differenzierung verlieren ->theoretisches Krebsrisiko!

Die Strategie, gezielt nur H3K27me2/3 zu demethylieren, wäre definitiv eine smartere Option!

@Dr.Faust

Ja, wir sollten den Blick aufs Ganze nicht verlieren.

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #23

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Ich bin davon überzeugt, dass für die Zelle ein Druck existieren
muss, sich wieder zu reprogrammieren. Man muss sie davon überzeugen,
dass es jetzt notwendig ist. Wer - wenn nicht die Zelle selbst - sollte es tun?

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Zitat

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Wo ist das Gedächtnis für das "junge" Methylierungsmuster=

Ist die Blockierung eine kompletten Histons eine Folge der Alterung
oder dient sie auch in jüngeren Jahren zur Ausprägung spezialisierter,
gewebetypischer Zellen?

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Beides ist richtig.

In der Stammzellnische sollten sich die Stammzellen allerdings nicht weiter spezialisieren, sonst geht sie dem Stammzellpool verloren und differenzieren zu gewebetypischen Zellen aus. Bei der Zellteilung sollte immer nur eine der beiden Tochterzellen ausdifferenzieren, die andere bleibt undifferenziert. Sonst leert sich der Pool.

Der epigenetischer Drift in den Stammzellen ist also nicht der Zelldifferenzierung geschuldet. Mit den Altersuhren kann man das biologische Alter der Stammzellen sehr präzise anhand dieses Drifts bestimmen!

Zitat

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Gibt es eine Evidenz, sei es auch nur in einem Fall, dass man dadurch jünger wird?
Ich mein, die genannten lifestyle-Aktivitäten macht man eigentlich ohnehin, ohne
alle Wege zu kennen, über die sie wirken.

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Für 1) und 2) aus #22 gibt es Evidenz.

1) Eine Methioninrestriktion verzögert die Alterung in vielen verschiedenen Spezies und wirkt auch beim Menschen. Die Methioninrestriktion hat allerdings auch ihre Schattenseiten, das haben wir im Forum ausführlich diskutiert. Spekulativ ist, ob man mit den skizzierten Maßnahmen ein Reprogramming sauber durchführen kann.

2)Auch für den OKSM-Ansatz gibt es überzeugende Studien an Säugetieren. Die Reprogrammierung verjüngt den Organismus. Allerdings wurde im Tierexperiment OKSM nicht über den Lifestyle und Nahrungsergänzungen aktiviert - hier wird es spekulativ, das müsste man erst einmal hinbekommen.

3)Für das Threadthema gibt es meines Wissens bislang noch keine Evidenz, aber die Arbeitshypothese ist brilliant - Ich werde den Ansatz weiter verfolgen!

P.S.: Den Blog von Vince Giuliano beobachte ich schon seit 12 Jahren. Vince ist soweit ich weiß mittlerweile 91 Jahre alt. Wenn er in den nächsten 10 Jahren fitter und auch optisch wieder jünger werden sollte, wäre das für mich Evidenz genug.