Verschiedenes » Die epigenetische Altersuhr

Für den Einstieg hier einmal der englische Wikipedia-Artikel. Ein deutscher Wikipedia-Eintrag existiert leider noch nicht...

http://en.wikipedia.org/wiki/Biological_clock_(aging)

Zitat von Prometheus im Beitrag RE: News aus der Forschung

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Hier eine technisch vergleichsweise simple Bestimmung des biologischen Alters:
Schon die Messung von gerade einmal 3 CpG-Methylierungsstellen reicht aus, um das biologische Alter bestimmen zu können:

Zitat

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It is also not yet clear how AR-DNAm changes, which seem to occur in a coordinated and reversible manner, are governed and if they are functionally relevant. AR-DNAm changes may impact on chromatin structure or non-coding RNAs even without having an immediate impact on gene expression. Our epigenetic aging signature provides a simple approach that can be used to track the aging process, which may be useful when further trying to detail the underlying molecular mechanisms.

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http://genomebiology.com/2014/15/2/R24

Wenn man sich die Datenlage in Zusammenschau mit anderen Publikationen betrachtet, sind die CpG-Methylierungen kein statistischer Zufallsprozes, sondern erfolgen ziemlich zielgerichtet! Und sind potentiell reversibel...

EDIT: Ich vergaß zu erwähnen, dass die in dem Paper vortgestellte Altersmessung durchaus praktische Relevanz bekommt, wenn irgend jemand auf die Idee kommt, diesen Test kommerziell zu einem akzeptablen Preis-Leistungsverhältnis anzubieten. Damit könnte man dann z.B. die Wirkung vieler hier im Forum diskutierten Strategien direkt überprüfen...

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Update 14.01.15:

Mittlerweile gibt es eine Firma mit Sitz in Aachen, die einen entsprechenden Service anbietet
- allerdings vorerst nur für wissenschaftliche Belange, noch nicht für Privatpersonen:

http://cygenia.com/de/epigenetischer-ser...logisches-alter

Die Messung des DNA-Methylierungsmusters bietet eine bislang nicht für möglich gehaltene Präzision zur forensischen Altersbestimmung:

Age-related DNA methylation changes for forensic age-prediction.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399049

Auf die folgende Arbeit habe ich zwar leider keinen Volltextzugriff, aber Josh Mitteldorf scheint die epigenetische Uhr ebenfalls als maßgeblich zu betrachten:

How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341512

Die DNA-Methylierungen, die ein hohes biologisches Alter anzeigen, sind ein eigenständiger Risikofaktor, unabhängig von Rauchen und anderen ungesunden Lebensweisen:

DNA clock helps to get measure of people's lifespans

Zitat

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Scientists have identified a biological clock that provides vital clues about how long a person is likely to live.

Researchers studied chemical changes to DNA that take place over a lifetime, and can help them predict an individual's age. By comparing individuals' actual ages with their predicted biological clock age, scientists saw a pattern emerging.

People whose biological age was greater than their true age were more likely to die sooner than those whose biological and actual ages were the same.

[...]
Researchers found that the link between having a faster-running biological clock and early death held true even after accounting for other factors such as smoking, diabetes and cardiovascular disease.

The modification does not alter the DNA sequence, but plays an important role in biological processes and can influence how genes are turned off and on. Methylation changes can affect many genes and occur throughout a person's life.

Dr Riccardo Marioni, of the University of Edinburgh's Centre for Cognitive Ageing and Cognitive Epidemiology, said: "The same results in four studies indicated a link between the biological clock and deaths from all causes. At present, it is not clear what lifestyle or genetic factors influence a person's biological age. We have several follow-up projects planned to investigate this in detail."

The study's principal investigator, Professor Ian Deary, also from the University of Edinburgh's Centre for Cognitive Ageing and Cognitive Epidemiology, said: "This new research increases our understanding of longevity and healthy ageing. It is exciting as it has identified a novel indicator of ageing, which improves the prediction of lifespan over and above the contribution of factors such as smoking, diabetes, and cardiovascular disease."

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http://www.eurekalert.org/pub_releases/2...e-dch013015.php

Kommentar Prometheus:

Dringend erforderlich ist jetzt die Beweisführung, dass eine aktive Veränderung des Methylierungsmusters auch einen jüngeren biologischen Status zu Folge hat. Logisch wäre das zumindest!

"Eingriffe in genetische Faktoren und Umweltfaktoren konnten eindeutig beweisen, dass sich die Lebensspanne verlängern lässt. Wir gehen davon aus, dass diese Eingriffe ebenso wie die Studien, die eine Verjüngung demonstrieren konnten, hauptsächlich über Modifikationen des Epigenoms wirken. Dazu passt, dass genetische Interventionen, die direkt auf das Epigenom abzielen, die Lebensspanne verlängern können. Aus dem Blickwinkel der Epigenetik betrachtet, ermöglichen sich frische neue Einsichten in den Altersprozess."


Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3336960/

Kommentar Prometheus:

Ob Methylierungsmuster vielleicht sogar der einzige "echte" Code für das biologische Alter sind?

Wenn man DNA-Methylierungen von jungem Blut mit altem Blut vergleicht, stellt man fest, dass

- alte Zellen ähnlich veränderte Muster aufweisen wie Krebszellen
- es einige wenige zentrale Schalter gibt, die am meisten zum Alters-Phänotyp beitragen
(REST und regulierende Faktoren des Histon Methyltransferase MLL Komplexes).
- die Änderungen im Methylierungsmuster nicht mit der veränderten Zell-Zusammensetzung des Blutes zusammenhängen, sondern unabhängig auftreten.


An Integrative Multi-scale Analysis of the Dynamic DNA Methylation Landscape in Aging

Zitat

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[...]this work substantially supports the view that epigenetic drift may contribute to the age-associated increased risk of diseases like cancer and Alzheimers, by disrupting master regulators of genomewide gene activity.

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http://journals.plos.org/plosgenetics/ar...al.pgen.1004996


P.S.: Ob man vielleicht eigene weiße Blutkörperchen schon einmal wegfrieren könnte, um in späteren Jahren das eigene, jüngere Epigenom auslesen zu können? (Macht aber nur Sinn, wenn ein Methylierungs-"Copypasten" medizintechnisch möglich wird...)

Bahnbrechende Grundlagenforschung:

Soeben wurden der gesamte epigenetische Code von mehr als 100 verschiedenen Geweben entschlüsselt und veröffentlicht!


Integrative analysis of 111 reference human epigenomes
http://www.nature.com/nature/journal/v51...ature14248.html

Warum altern wir wohl? Aufgrund zu vieler freier Radikale? Wegen einer Insulin/IGF-1/mTOR-Aktivierung?

Beiden Phänomenen liegt eine gestörte Redox-Regulation zu Grunde - und die ist epigenetisch bedingt:

Epigenetic oxidative redox shift (EORS) theory of aging unifies the free radical and insulin signaling theories
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826600/

Zitat

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DNA methylation changes that are associated with age can be considered part of two related phenomena, epigenetic drift and the epigenetic clock. We have defined epigenetic drift as the global tendency toward median DNA methylation caused by stochastic and environmental individual-specific changes over the lifetime. The epigenetic clock, on the other hand, refers to specific sites in the genome that have been shown to undergo age-related change across individuals and, in some cases, across tissues. We hope that this clarification of terminology will improve our understanding of age-related DNA methylation changes as well as clarify the labeling of these distinct phenomena across researchers in the field.

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Zitat

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Finally, it is important to consider the causative versus correlative role of DNA methylation with respect to its relationship with age. As yet, it is unknown what function, if any, DNA methylation changes with age have. An appealing hypothesis is that epigenetic drift is a marker of age, suggesting that increases in variability with age are a by-product of the aging process itself. The consistency of the epigenetic clock, however, points to a common age-related epigenetic mechanism across individuals. It is thus possible that these common changes are important contributors to the aging process, rather than a consequence, or they could possibly be beneficial adaptive changes occurring as a response to aging. Future work addressing this hypothesis is necessary before we can fully understand the role of DNA methylation changes that occur with age.

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DNA methylation and healthy human aging
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12349/full

Wir haben hier im Forum ja schon häufig über die enge Verknüpfung von Epigenetik und Alterung gesprochen. Mit zunehmender Alterung beobachtet man
unter anderem zwei Phänomene: Einerseits einen Methylierungsverlust über weite Bereiche des Genoms, andererseits aber auch vermehrte Methylierungen in einigen Regionen.

Viele Forscher gingen bislang davon aus, dass dies zufällig entstehende Schäden in der Zelle seien. Man weiß aber längst, dass zumindest einige der neu auftretenden Methylierungen sehr präzise das biologische Alter der Zelle wiederspiegeln. Da liegt natürlich die Vermutung nahe, dass diese Veränderungen nicht nur eine Konsequenz der Alterung sind sondern möglicherweise die Verursacher.

Warum ich immer wieder darauf zurückkomme? Epigenetische Muster sind beeinflussbar - durch dich! Die Epigenetik von Zwillingen ist zunächst einmal zu 100% identisch. Im Laufe des Lebens sinkt die Übereinstimmung dann auf 39% ab - bei unterschiedlichen Lifestyles.

Die Grafiken im vorigen Beitrag machen deutlich, dass allein schon die Beeinflussung der epigenetischen Alterungsgeschwindigkeit zu einer deutlich unterschiedlichen Lebenspanne führen könnte. Was erst, wenn man die Epigenetik vollständig auf den "Jung"-Zustand resetten würde? Epigenetische Veränderungen sind reversibel!

P.S.: Die Verlinkung im vorigen Beitrag habe ich editiert -jetzt ist sie korrekt!

Genial. Vielen Dank Scout!

Epigenetische Altersregulation, gezeigt in der Bäckerhefe:

H3K36 methylation promotes longevity by enhancing transcriptional fidelity
http://dx.doi.org/10.1101/gad.263707.115

Eine interessante Übersichtarbeit über die Epigenetik und gesundes Altern:

Living long and ageing well: is epigenomics the missing link between nature and nurture?
http://link.springer.com/article/10.1007/s10522-015-9589-5#

Epigenetik ist sozusagen die Programmiersprache, die der Zelle ihr Alter vorgibt. Epigenetik ist daher der Schlüssel, mit dem man die Alterung knacken kann.

Der Clou: Epigenetische Veränderungen lassen sich grundsätzlich wieder rückgängig machen, daher ist auch eine echte biologische Verjüngung keine Utopie
(ich weiß, ich wiederhole mich...)

Zunehmend sprechen auch Altersforscher von der epigenetischen Uhr.
In der unten verlinkten Arbeit wurde untersucht, ob die Nachfahren von Hundertjährigen ein epigenetisch jüngeres Alter aufweisen als die Durchschnittsbevölkerung.
Das Ergebnis überrascht nicht:

Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring
http://www.impactaging.com/papers/v7/n12/full/100861.html

Aging epigenetics: Accumulation of errors or realization of a specific program?
http://link.springer.com/article/10.1134/S0006297915110024

Neues von Josh Mitteldorf:

An epigenetic clock controls aging

"It is a fact that gene expression changes with age, and a
reasonable hypothesis that gene expression controls
some aging phenotypes. There is reason to hope that
restoring the body to a youthful state of gene
expression will rejuvenate the repair and growth
faculties, stimulating the body to repair years of
accumulated damage. We have seen that a few
powerful transcription factors are capable of reprogramming
the epigenetic state of chromatin, and this
suggests a promising path for aging research."

http://link.springer.com/article/10.1007/s10522-015-9617-5

Ein aktuelles Review zur Epigenetik.
Eine gezielte epigenetische Reprogrammierung ist dank CRISPR jetzt kein Hexenwerk mehr:

"Finally, it is worth stressing that epigenetic and genetic factors are interactive in regulating biological processes including aging and age-related diseases. Modulation of risk factors (genetic and epigenetic) related to aging and age-related disease is one effective strategy in improving human health and promoting longevity. In particular, the emergence of the CRISPR/Cas9 system in recent years, a RNA-guided genome editing technology, has led to a revolution in genetic engineering, which presents tremendous application value in disease therapy [83–86]. Moreover, emerging studies have revealed that this technology can also achieve epigenetic editing. For example, Hilton et al. [87] generated a new CRISPR/Cas9 system that could regulate the expression of target genes via catalyzing acetylation of histone H3 lysine 27 at their promoter or enhancer regions. Taken together, the improvement of the CRISPR system and invention of other new technologies will have great practical value in the future."

Progress on the role of DNA methylation in aging and longevity
https://bfg.oxfordjournals.org/content/e...fgp.elw009.full

@jayjay

Zitat

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Wenn man denn irgendwann weiß, was zu verändern wäre, um länger zu Leben, wie sollte man diese Information/Informationen in all die verschiedenen Zellen schleusen?

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Genau das ist mit CRISPR-Systemen grundsätzlich möglich.

Mit CRISPR werden definitiv in den nächsten Jahren die ersten klinischen Therapieversuche starten (RE:News aus der Forschung).

Trotzdem ist Vorsicht geboten, man kann mit Sicherheit auch viel "verschlimmbessern". Man ist jetzt noch weit davon entfernt, die Auswirkungen von gezielten genetischen oder epigenetischen Eingriffen zu verstehen.

Daher denke ich, dass eine persönliche Datenbank für eigene "junge" Gewebeproben in den nächsten Jahrzehnten eine sehr wertvolle Investition ist:

Blut einlagern

Der Vorteil: Dann hat man eine funktionierende "Vorlage", an der man sich orientieren kann.

Nochmal Josh Mitteldorf:


"The body is programmed to die, and its suicide plan is laid out in the form of transcribing an unhealthy combination of genes. This idea flies in the face of traditional evolutionary theory. (How could natural selection prefer a genome that destroys itself and cuts off its own reproduction?) Nevertheless, the evidence for this hypothesis is robust. The genes that are turned on don’t protect the body—quite the opposite. Genes for inflammation are dialed up. Genes for the body’s defense against free radicals are dialed down. Cell turnover is dialed down. DNA repair is dialed down. The mechanisms of programmed cell death (apoptosis) are strengthened in healthy cells, at the same time that they are perversely weakened in cells that are a threat to the body, like infected cells and cancer cells."

[...]

"But the ultimate experiment will be to re-program gene expression in an old mouse and see if there is a rejuvenating effect."

[...]

"Here’s my proposed program:

1.Repeat Horvath’s (human) analysis for mice. [Damit meint er die Bestimmung des epigenetischen Alters, siehe z.B. Hier] In other words, identify several hundred places where methylation is different in young and old mice.
2.Determine which genes are associated with these regions. (Map needed for this should already be available.)
3.Look at the set of genes and identify transcription factors. These are likely to be “upstream”, in that they control other genes.
4.Start with old mice. Use CRISPR to change the methylation status in a handful of promoter regions that control transcription factors, making them match the methylation status of young mice.
5.Measure metabolic functions to see if the old mice are more healthy or less after these procedures. Look particularly for changes in inflammation, propensity for cancer, and especially life span.

If this experiment goes as I expect, we will be ready for rejuvenation experiments in humans."


Epigenetics of Aging, and Prospects for Rejuvenation
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...r-rejuvenation/

Bei der Messung des epigenetischen Altes zeigt sich dass die Messung das biologische Alter misst und nicht das chronologische Alter:


DNA methylation levels at individual age-associated CpG sites can be indicative for life expectancy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789590/

DNA methylation age is associated with mortality in a longitudinal Danish twin study.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26594032