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#1 Was ist Seneszenz? von Joker 05.09.2019 15:13

Ich möchte das wichtige Thema "Seneszenz" noch einmal in den Raum stellen und einige Sachverhalte vertiefen.

Zum Anfang steht die Frage: Was ist Seneszenz?

Laut diesem sehr guten Paper werden 3 Arten der Seneszenz unterschieden:
- Replikative Seneszenz
Wenn die Telomere kurz werden, kann sich die Zelle irgendwann nicht mehr teilen. Ohne Intervention liegt das "Hayflick-Limit" bei ca. 52 - 60 Teilungen.

- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
Die Zellen gehen in Frührente aus gesundheitlichen Gründen / p53 und p16 Tumor-Suppressorgene gehören ebenfalls in den Bereich.

- Onkogen-induzierte Seneszenz
Eine weitere Methode des Körpers um dem Krebs vorzubeugen.

Seneszenz ist also weder generell gut noch generell schlecht, sondern es hängt von dem jeweiligen Fall ab! Es ist die Methode Aschenputtel ("Die Schlechten ins...").

Es vermute sogar, dass es noch eine 4. Art von Seneszenz geben könnte. Ich nenne das mal "Seneszenz wegen Platzmangel". Wenn die Zellen sich nicht weiter teilen können, da kein Wachstum mehr möglich ist, werden sie auch in eine Art "Vorruhestand" versetzt. Das kann meiner Meinung nach auch nicht so gut sein, wenn die Zellen zu faul werden. Wer rastet, der rostet!

Weitere Analyse folgt. Ich finde es wichtig, den Details der Seneszenz genau auf den Grund zu gehen. Nur so lassen sich auch sinnvolle Therapiemaßnahmen ableiten.

Hier noch ein weiterer guter Artikel zum Einlesen in das Thema:
Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues

#2 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 05.09.2019 19:13

Liste der Seneszenz-Theorie und der möglichen therapeutischen Eingriffe - Themen verlinkt

Was ist Seneszenz?
- Arten der Seneszenz

-- Seneszenz als doppelschneidiges Schwert - Waffe gegen Krebs contra Alterung
- Replikative Seneszenz
-- Theorie: Hayflick-Limit, TERT, Elizabeth Blackburn, evolutive Ursachen, Zweck der replikativen Seneszenz
-- Mögliche Therapien: Telomer-Verlängerung Thema
- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
-- Theorie: Nutzen oder Schaden? p53/ p21/ p16, Reversible und irreversible Seneszenz
-- Mögliche Therapien: Inhibition, Reversion oder Förderung der p53 oder p16-Seneszenz, welcher Weg ist sinnvoll?
-- Pflicht-Therapie: Senolyse Thema
- Onkogen-induzierte Seneszenz
-- Was ist die onkogen-induzierte Seneszenz?
-- Therapeutische Intervention: ?
-- Pflicht-Therapie: Senolyse Thema
- Seneszenz wegen Platzmangel / fehlendem Wachstum
-- Welche Rolle spielt Seneszenz aus Platzmangel oder wegen fehlendem Wachstum?
-- Rosten rastende Zellen?
-- Mögliche Therapien der Reaktivierung "fauler" Zellen: Sport/Bewegung Thema, Wachstumshormone, Gewebsentfernung, Body-Transformation, "milde" Vergiftungen


Fehlt etwas Essentielles? Schreibt es und ich nehme es auf!

#3 RE: Was ist Seneszenz? von Dr.Faust 05.09.2019 19:33

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Na erstmal muss ich einige Paper lesen ... Vll. gibt es meine innovativen Ideen ja
schon und ich weiß es nicht. Aber generell weiss ich auch wirklich wenig darüber, die
Bedeutung ist mir erst gerade klar geworden.

#4 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 06.09.2019 12:45

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Nun, für die Senolyse spielt es letztlich doch keine Rolle, wie die Seneszenz der Zellen zustande kam?

Anders sieht es natürlich aus, wenn man versucht, Seneszente Zellen wieder in "gesunde" Zellen zurückzuversetzen ohne sie dabei zu zerstören oder wenn man die Bildung von Seneszenten Zellen unterdrücken möchte (Substanzen mit denen man das erreichen möchte, nennen sich Senomorphika)- Dann kann es Sinn machen, die verschiedenen Seneszenz-Subtypen separat anzugehen.

Grundsätzlich ist die zelluläre Seneszenz NICHT das Gleiche wie eine "alte Zelle". Auch junge Zellen können seneszent sein. Seneszenz bedeutet ja nur, dass in der Zelle ein Programm abgelaufen ist, das dazu führt dass die Zelle sich nicht mehr teilen kann. Seneszenz ist eigentlich ein sinnvoller Mechanismus, zum Beispiel in der Embryogenese, der Wundheilung und ist auch gut gegen Krebs. ABER: Seneszente Zellen, die vom Immunsystem nicht abgeräumt werden, beschäftigen das Immunsystem dauerhaft (Stichwort: SASP) und verursachen chronische Entzündungsreaktionen und erhöhte Menge an freien Radikalen.

#5 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 06.09.2019 21:46

Zitat von Prometheus im Beitrag #4

Anders sieht es natürlich aus, wenn man versucht, Seneszente Zellen wieder in "gesunde" Zellen zurückzuversetzen ohne sie dabei zu zerstören oder wenn man die Bildung von Seneszenten Zellen unterdrücken möchte (Substanzen mit denen man das erreichen möchte, nennen sich Senomorphika)- Dann kann es Sinn machen, die verschiedenen Seneszenz-Subtypen separat anzugehen.




Richtig, deswegen auch das Thema.

Mir ist klar geworden, dass es eine sinnvolle Seneszenz und eine schädliche Seneszenz gibt.

Des weiteren gibt es auch eine reversible Seneszenz und eine irreversible Seneszenz (hab das mal in die Übersicht der möglichen Therapien mit aufgenommen)! Ab einem bestimmten Punkt ist Seneszenz nicht mehr umkehrbar.

Weiterhin gibt es eine Weg vorwärts, d.h. man beschleunigt die Seneszenz, um den Selektionsdruck auf die Zellen zu erhöhen.
Andererseits gibt es auch den Weg rückwärts die Zellen aus dem Vorruhestand wieder zu aktivieren, sei es durch Sport, Hormone pharmakologisch oder durch absichtlichen (positiven) Streß.

Diese verschiedenen Strategien will ich gerne mit euch diskutieren!

#6 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 06.09.2019 22:11

Meine erste Einschätzung:

- Replikative Seneszenz
unbedingt verhindern durch Telomeraseaktivierung, zyklische Telomeraseaktivierung sollte Pflicht in jedem Lebensverlängerungs-Programm sein!

- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
fördern(!!!) durch permanente p53-Aktivierung + p16-Aktivierung + Senolyse (z.B. Resveratrol + Saikosaponin A + Fisetin) - Immer Triple-Action!
Selektion ist gut, denn auch leicht beschädigte Zellen müssen frühzeitig ausselektiert werden
Offener Punkt: DNA-Reparatur - inwiefern Förderung sinnvoll oder nicht?

- Onkogen-induzierte Seneszenz
Kenne ich noch nicht - Sorry, das Thema ist mir neu
Tendenziell fördern, wenn möglich, da Krebsrisiko immer vermieden werden muss

- Seneszenz wegen Platzmangel / fehlendem Wachstum
Diese Zellen muss man reaktivieren, denn sie sind noch gut! Hierzu stehen mehrere Wege zur Verfügung.
Welcher ist der richtige? Das ist mir noch unklar!

Sport/Bewegung, Wachstumshormone, Gewebsentfernung, Body-Transformation klingt alles sinnvoll!
"Milde" Vergiftungen klingt komisch, ist aber theoretisch auch ein Weg um Platz zu schaffen = Hormesis?

#7 RE: Was ist Seneszenz? von Dr.Faust 06.09.2019 22:26

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Es wäre mal zu hinterfragen, wo die replikative Seneszenz tatsächlich eine
große Rolle spielt. Wenn sich eine Zelle bzw. die Tochterzellen 60 mal teilen,
wieviel Zellen haben wir dann? Mehr als der Körper Zellen besitzt vermutlich.

Viele Zellen sterben, bevor sie die Telomere "verbraucht" haben, z.B. Epithelzellen.
Der Ersatz von Zellen erfolgt nicht nur durch die Teilung der somatischen Zellen,
sondern z.B. durch unsymmetrische Teilung der Stammzellen. Bei diesen kommt es darauf
an, dass keine Seneszenz auftritt.

Welche Zellmengen entstehen, wenn die Telomerase aktiv ist, sieht man an Krebs.

Möglicherweise haben die Telomere noch einen anderen Zweck als die Anzahl der Teilungen
zu begrenzen. Frau Blackburn hat wohl etwas in der Richtung geschrieben. Wer das
Werk gelesen hat, kann das vll. erklären.

Der Mensch hat so um die 250 Gewebe, als spezialisierte Zelltypen, wenn ich nicht falsch liege.
Es wäre ja mal interessant, welche davon besonders auf lange Telomere angewiesen sind.
Bei den Eizellen scheint es vll. wichtig. Wenn sie zu kurz sind, können sich die Zellen weniger
oft teilen, was schon für die Embryonalentwicklung und in der Wachstumsphase wichtig ist.
Von einem gewissen Alter ab steigt die Anzahl der Zellen nicht mehr. Eventuell die Bauchfett-Zellen,
die haben dann offenbar auch mal Platzprobleme.

#8 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 07.09.2019 05:23

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #7
Es wäre mal zu hinterfragen, wo die replikative Seneszenz tatsächlich eine
große Rolle spielt. Wenn sich eine Zelle bzw. die Tochterzellen 60 mal teilen,
wieviel Zellen haben wir dann? Mehr als der Körper Zellen besitzt vermutlich.



Sehr guter und wichtiger Punkt!

Natürlich verdoppeln die Zellen sich nicht exponentiell, sondern ersetzen nur die abgestorbenen, sonst wäre ein Mensch ja größer als der Mond.

Ob die replikative Seneszenz überhaupt bei einer Lebenserwartung von 80 oder 90 Jahren eine Rolle spielt, ist in der Fachwelt umstritten. Über dieses Thema zerbreche ich mir seit Jahren den Kopf.

Mal die Telomerlängen für Leukozyten beim Menschen aufgelistet:

1
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6
7
 

Stratum Menge Mittl. Alter Telomerlänge (Kilobasen) Korrelation
European female 315 43 (29-55) 6.82 (5.02-9.17) -0.08
European male 266 43 (28-52) 6.75 (5.27-8.54) -0.18
European female 242 79 (78-80) 3.99 (3.00-4.72) -0.29
European male 161 79 (78-81) 4.26 (3.46-5.31) -0.29
 
 



Epigenome-wide association study of leukocyte telomere length

D.h. die Telomere scheinen sich dem Alter ensprechend rapide zu verkürzen. Aber die 79 Jahre alten Menschen scheinen immer noch ausreichend lange Telomere zu haben, damit die Zellen sich teilen können. 4 Kilobasen Länge (=4000 Basen) scheint ja immer noch ausreichend zu sein, da die Null ja noch weit weg ist.

Bei Extrapolation auf 120 Jahre wiederum würde es dann schon wieder knapp werden.

Andererseits gibt es wieder andere Studien, die darauf hinweisen, dass die Länge der Telomere nicht erst bei Null sein muss, damit die Zelle beeinträchtigt wird. Außerdem wurde ja nur ein Zelltyp betrachtet, im Falle der genannten Studien nur die Leukozyten. Man hat noch nicht alle Zelltypen gemessen, daher gibt es eine Lücke in der Telomerforschung.

Das ganze Thema ist paradox und nicht eindeutig! Ich möchte jedenfalls nicht bis 120 warten und erst dann anfangen, die Telomere wieder zu verlängern.

Idee: Vermutlich macht das Retrotransposon den meisten schon vor Erreichen des replikativen Limits ein Ende. Krebs ist ja neuerdings die Todesursache Nr. 1. Aber wenn man das Retrotransposon besiegt, dann wäre es wichtig, dass die Telomere lang genug sind.


Mit 120 Jahren sind die Telomere im Wesentlichen verbraucht! D.h. für jemanden, der 200 Jahre anstrebt, wäre das schon wichtig. Stimmst du mir da zu, Dr. Faust?



Zitat von Dr.Faust im Beitrag #7
Der Ersatz von Zellen erfolgt nicht nur durch die Teilung der somatischen Zellen,
sondern z.B. durch unsymmetrische Teilung der Stammzellen. Bei diesen kommt es darauf
an, dass keine Seneszenz auftritt.



Ich denke die Stammzellen sind ein wichtiges Ziel der Telomerase-Aktivierer! Schließlich wurde festgestellt, dass Stammzellen keineswegs wie ursprünglich angenommen durchweg unsterblich sind, sondern dass sie sich "erschöpfen".

#9 RE: Was ist Seneszenz? von Speedy 07.09.2019 15:02

Wenn sich die Stammzellen "erschöpfen", wäre es Zeit den Pool wieder aufzufüllen. Bei Longecity gibt es so ein Stammzellprotokoll was allerdings unter anderem auf Fulleren C60 beruht.

#10 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 09.09.2019 08:06

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Ich verlinke hier noch mal einige interessante Aspekte, die wir bereits zusammengetragen haben zur weiteren Diskussion:


Zitat von Scout im Beitrag Senolysis Program-Brainstorming
Also wir haben einst gesetzestreue und nützliche Bürger, die zu Zombies geworden sind. Dass man die Zombies beseitigen sollte, darüber sind wir uns ja einig.

Aber sollte man sie jetzt alle toschiessen oder aber - sofern man über diese Gelegenheit verfügt! nicht gleich wieder in gesetzestreue und nützliche Bürger zurückverwandeln?

Zitat von Prometheus im Beitrag Senolysis Program-Brainstorming
@Scout

Guter Einwand!

Eine (epigenetische?) Rückführung hat in meinen Augen vor allem dann Vorteile, wenn bereits sehr viele Zellen im Körper einen seneszenten Phänotyp aufweisen.

Aber: Den Seneszenz-Status kann man sich auch als eine Art letzten Schutzwall von bereits entarteten Zellen vorstellen. Die Zellen haben in aller Regel einen guten Grund, warum das Seneszenz-Programm angeschaltet wurde - zum Beispiel entartete Zellen, bei denen noch die letzte Kontrollinstanz der Zelle auf dem Weg zur Krebzelle noch gegriffen hat. Deswegen versucht man ja auch, proliferierende Krebszellen zumindest in die Seneszenz zu überführen.

Wichtig: Nicht alle seneszenten Zellen sind potentielle Krebzelllen - seneszente Zellen bilden eine sehr heterogene Gruppe! So gibt es zum Beispiel auch "quieszente" Zellen, die nur vorrübergehend in der Seneszenz verharren.

Es ist gut denkbar, dass die ersten kommerziell erhältlichen Senolyse-Therapien tendentiell etwas zu aggressiv sein werden.







Zitat von Prometheus im Beitrag Senolysis Program-Brainstorming
Ihr wisst ja, dass Seneszenz nicht nur "böse" ist, sondern auch wichtige Funktionen im Körper hat (z.B. verhindert der Seneszenzmechanismus die Enstehung von Krebszellen).
Eine wichtige Funktion der zellulären Seneszenz war mir bislang auch nicht bewusst, auch wenn sie im Grunde logisch ist. Diese Funktion möchte ich hier einmal kurz ansprechen:

Seneszenz-Signale erleichtern die Durchführung der epigenetischen Rückprogrammierung!

Kingt widersprüchlich? Nein, im Grunde nicht. Das Seneszenz-Programm wird ja unter anderem deshalb aktiviert, weil sich Zellschäden angesammelt haben. Logisch, dass als Antwort auf Zellschäden auch Reparatur-Prozesse in Gang gesetzt werden. Nur die stärker geschädigten Zellen werden seneszent, während weniger stark geschädigte Zellen epigenetisch reprogrammiert werden. Befinden sich also seneszente Zellen in der Nähe, läuft die Reprogrammierung effizienter ab! Wie vermittelt die seneszente Zelle der Nachbarzelle das? Zum Beispiel durch Interleukin 6 (IL-6), also einem proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Signal.


Senescence promotes in vivo reprogramming through p16INK4a and IL‐6
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acel.12711

Was können wir daraus schließen?

Wenn wir eine effiziente Reprogrammierung wollen, ist ein gewisses Maß an Entzündungsreaktion während der Reprogrammierung durchaus erstrebenswert. Als Nebeneffekt werden bei einer in vivo Reprogrammierung allerdings auch seneszente Zellen vermehrt entstehen. Je mehr seneszente Zellen, desto effektiver die Reprogrammierung. Gut möglich, dass eine Reprogrammierung bei 70-jährigen besser funktioniert als bei 40-jährigen.

Wenn das mal keine guten Neuigkeiten sind!

Allerdings sollte man im Anschluss an eine Reprogrammierung auf jeden Fall auch die seneszenten Zellen wieder eliminieren...

Also: ERST Reprogramming, DANN Senolyse!


#11 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 09.09.2019 11:31

Zitat von Prometheus im Beitrag #10

Es ist gut denkbar, dass die ersten kommerziell erhältlichen Senolyse-Therapien tendentiell etwas zu aggressiv sein werden.




Fisetin ist das Mittel der Wahl.

An kommerziell erhältliche Senolyse-Therapien glaube ich nicht, das wird es nicht so bald geben! Bisher gibt es keine kommerziellen Therapien für irgendwas, warum also für Senolyse?

Somit werden wir eher zu viele seneszente Zellen haben als zu wenige. Das Risiko, zu viel Senolyse zu betreiben, besteht aktuell also nicht.


Ich habe über 10 Jahre Resveratrol benutzt und schließlich festgestellt, dass Resveratrol und andere Naturstoffe die Zahl meiner seneszenten Zellen massiv erhöht haben. Ich muss dazu sagen, dass meine Zellen bereits stark vorgeschädigt waren, was ja nicht bei jedem der Fall ist. Vielleicht wurde Krebs verhindert, also das spricht jetzt NICHT gegen Resveratrol. Die fortschreitende Seneszenz führte dann in meinem Fall zu Entzündungen (also vermutlich durch zu viel IL-6 und anderes) und zum Glück habe ich 2 andere Substanzen entdeckt + 1 bereits bekannte wiederentdeckt, die das wieder gut machten:

- Das gute alte EGCG - wir kennen es schon lange! Es finalisiert die seneszenten Zellen, es kommt zur Apoptose und Zellarrest

Zitat
EGCG treatment also suppressed the accumulation of anti-apoptotic protein Bcl-2 in senescent cells thereby promoting apoptosis mediated cell death.


Epigallocatechin gallate suppresses premature senescence of preadipocytes by inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway and induces senescent cell death by regulation of Bax/Bcl-2 pathway.

- Saikosaponin A - verhindert die Entzündungen hemmt IL-6 + einige andere positive Wirkungen
The Role of Saikosaponins in Therapeutic Strategies for Age-Related Diseases

- Fisetin - senolytisch, seneszente Zellen werden endgültig beseitigt
Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan

Resveratrol, EGCG, Saikosaponin A und Fisetin sind insgesamt eine unschlagbare Combo. Der Körper wird einer starken Selektion unterzogen und die schädlichen Zellen werden in einem mehrstufigen Verfahren (Prä-Seneszenz --> Seneszenz --> Apoptose oder Senolyse) entfernt.


Zitat von Prometheus im Beitrag #10
Wie vermittelt die seneszente Zelle der Nachbarzelle das? Zum Beispiel durch Interleukin 6 (IL-6), also einem proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Signal.

Befinden sich also seneszente Zellen in der Nähe, läuft die Reprogrammierung effizienter ab!



Du meinst also die seneszenten Zellen reprogrammieren die grundsätzlich gesunden Zellen in der Nachbarschaft? Darüber muss ich mal nachdenken, das ist schon interessant.

Man müsste irgendwie sicherstellen, dass dies auf jeden Fall in gesunden Bahnen verläuft.


Zur Reversibilität von Seneszenz: p53-Seneszenz ist tendenziell reversibel und p16-Seneszenz tendenziell irreversibel



Quellennachweis: Reversal of human cellular senescence: roles of the p53 and p16 pathways Figure 7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC175806

(Auszug aus Artikel mit Quellenangabe, nichtkommerzieller Zweck)

#12 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 09.09.2019 11:57

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Zitat von Joker im Beitrag #11
Zitat von Prometheus im Beitrag #10



Du meinst also die seneszenten Zellen reprogrammieren die grundsätzlich gesunden Zellen in der Nachbarschaft? Darüber muss ich mal nachdenken, das ist schon interessant.

Man müsste irgendwie sicherstellen, dass dies auf jeden Fall in gesunden Bahnen verläuft.





In dem verlinkten Paper steht:

Zitat
[...]interleukin‐6 (IL6) and other soluble factors, strongly favors cellular reprogramming by Oct4, Sox2, Klf4, and c‐Myc (OSKM) in nonsenescent cells. Indeed, activation of OSKM in mouse tissues triggers senescence in some cells and reprogramming in other cells, both processes occurring concomitantly and in close proximity. [...]

Therefore, OSKM induces two opposite cellular fates, namely senescence and reprogramming, that coexist in vivo in separate, but proximal, subsets of cells


Meine Hypothese ist, dass Interleukin 6 die Zellen pusht, sich entweder via OKSM zu verjüngen oder - bei einem gewissen Maß an Vorschädigung- in die Seneszenz zu gehen.

Interleukin 6 sollte auf gar keinen Fall chronisch erhöht sein!

Wenn wir reprogrammieren wollen, müssen wir Interleukin 6 kurzfristig pushen!

Zitat
Das zirkulierende IL-6 wird von Leber und Nieren ausgeschieden, die Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich. [...]
Interleukin-6 wird durch kräftige Muskelbeanspruchung – vor allem über längere Zeit (6 Stunden) – ca. 100-fach stärker sezerniert. Das Maximum der Ausschüttung findet sich am Ende der Muskelbeanspruchung. Danach fällt die IL-6-Konzentration schnell wieder ab. Das IL-6 kommt dabei teilweise aus den beanspruchten Muskelzellen selbst. Nach längerem Training passt sich der Körper dem an und sezerniert bei gleichbleibender Belastung sowie in den Belastungspausen weniger Interleukin-6.[3]


https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukin-6

#13 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 09.09.2019 12:23

Zitat von Prometheus im Beitrag #12


Wenn wir reprogrammieren wollen, müssen wir Interleukin 6 kurzfristig pushen!

Zitat
Das zirkulierende IL-6 wird von Leber und Nieren ausgeschieden, die Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich. [...]
Interleukin-6 wird durch kräftige Muskelbeanspruchung – vor allem über längere Zeit (6 Stunden) – ca. 100-fach stärker sezerniert. Das Maximum der Ausschüttung findet sich am Ende der Muskelbeanspruchung. Danach fällt die IL-6-Konzentration schnell wieder ab. Das IL-6 kommt dabei teilweise aus den beanspruchten Muskelzellen selbst. Nach längerem Training passt sich der Körper dem an und sezerniert bei gleichbleibender Belastung sowie in den Belastungspausen weniger Interleukin-6.[3]

https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukin-6




Das würde dann aber heißen, dass wir die seneszenten Zellen gar nicht zum Reprogramming brauchen.

Regelmäßiges Muskeltraining würde genügen für den kurzfristigen Push von IL-6?

#14 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 09.09.2019 12:35

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Zitat von Joker im Beitrag #13
Das würde dann aber heißen, dass wir die seneszenten Zellen gar nicht zum Reprogramming brauchen.

Regelmäßiges Muskeltraining würde genügen für den kurzfristigen Push von IL-6?


Intuitiv würde ich sagen, ja. Dafür gibt es aber meines Wissens kaum Daten.
Die Autoren aus der Publikation haben nur festgestellt, das der SASP für die Reprogrammierung hilfreich ist, und das IL-6 dabei eine wichtige Rolle spielt.

#15 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 09.09.2019 12:38

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Zitat von Joker im Beitrag #2
- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
-- Theorie: Nutzen oder Schaden? p53/ p21/ p16, Reversible und irreversible Seneszenz
-- Mögliche Therapien: Inhibition, Reversion oder Förderung der p53 oder p16-Seneszenz, welcher Weg ist sinnvoll?
-- Pflicht-Therapie: Senolyse [URL=http://lang-leben.xobor.de/t372f35-Senolysis-Program.html]Thema[URL]


Zunächst ist es logisch, DNA-Schädigungen zu verhindern, dass heißt, Mutagene Einflüsse zu vermeiden, die unsere DNA-Reparaturkapazität dauerhaft überschreiten!

Die durch Transposonen verursachte DNA-Schädigung ist aber die HAUPTURSACHE für die Ansammlung von Mutationen/Chromosomenschäden in den Zellen. Meiner Meinung nach mit Abstand der wichtigste Ansatzpunkt.

Wenn eine Zelle maligne entartet, rettet uns HOFFENTLICH der Seneszenz-Mechanismus! So gesehen wäre es schlecht, den DNA Damage Response (DDR)-Seneszenzmechanismus zu unterdrücken!

Reversion von p53: Ja, bitte! (DNA-Reparatur, Telomerverlängerung, Reprogramming?)
Reversion von p16: Vermutlich schlecht, besser Senolyse

#16 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 10.09.2019 13:43

Ich möchte hier noch einmal festhalten, was ich im anderen Thread geschrieben habe.

Ich habe die letzten Tag viel über die Verbindung von Seneszenz und das Retrotransposon nachgedacht. Seneszenz ist - so glaube ich jetzt - nur ein Sekundärproblem und das Retrotransposon eines von 2 Hauptproblemen. Bekämpft man die Hauptprobleme, treten die Sekundärprobleme gar nicht oder nur in milder Form auf. Seneszenz ist also nichts, was man bekämpfen müsste! Sie wird durch das Retrotransposon oder zu kurze Telomere ausgelöst.

Das habe ich im Threas "Retrotransposon" geschrieben:

Zitat von Joker im Beitrag Retrotransposon
Leute, ich sehe die Lösung klar vor mir. Danke, Prometheus, du Augenöffner!

Es gibt nur 2 Alterungsmechanismen:
- Der Telomermechanismus
- Der Retrotransposon-Mechanismus

Beide sind eine Art von Uhren, aber theoretisch kann man beiden entgegen wirken.
- Telomerase-Aktivatoren (z.B. Cycloastragenol)
- Retrotransposon (z.B. Kombitherapie aus Resveratrol, Quercetin, Cyanidin/Icariin, NAD+ und AMPK-Aktivatoren + Kraftsport lebenslang)

Wenn beide Mechanismen im Schach gehalten werden, kommt es zu keiner Seneszenz und zu keinem hohen Krebsrisiko. Alterserscheinungen treten dann nicht mehr auf.

Alle anderen Probleme mit dem Alter sind Sekundärprobleme, d.h. sie werden ausgelöst durch einen der beiden Hauptursachen (z.B. Krebs durch das Retrotransposon). Seneszenz ist auch kein Alterungsmechanismus, sondern ebenfalls nur ein Sekundärproblem, meist zwar durch Retrotransposon ausgelöst, aber in einigen Fällen auch durch Telomerverkürzung, z.B. bei über 100-jährigen.

Es hat noch nie jemand probiert, gleichzeitig beide Mechanismen gleichzeitig bei der Maus im Schach zu halten (Kombitherapie) Wenn es doch jemand täte und ich habe Recht, dann wird das die erste echte Methusalem-Maus mit Lebenserwartung in Jahrzehnten (statt nur 3 Jahre).

Das Alterungsproblem ist theoretisch gelöst und ihr seid alle super! Ich sammle jetzt nur noch Beweise für meine Theorie und dann gibt es nur noch Praxis!

Ich hoffe es funktioniert und ihr werdet so alt bzw. bleibt so jung wie ihr wollt. So, jetzt dürft ihr mich für verrückt erklären!

#17 RE: Was ist Seneszenz? von Dr.Faust 10.09.2019 13:59

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Warum der Umweg über die Maus? Ist doch nichts direkt giftiges dabei, oder?

#18 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 10.09.2019 16:35

Dr.Faust, ich persönlich brauche auch keine Maus, ich bin die (hoffentlich Methusalem-)Maus.

Ja, es ist nichts Giftiges dabei, außer man will ganz extrem vorgehen und pharmakologische RT-Inhibitoren nehmen. Das könnte dann Nebenwirkungen haben.

Ansonsten ist wirklich nichts Schlimmes dabei, man sollte es auf jeden Fall probieren!

#19 RE: Was ist Seneszenz? von Prometheus 10.09.2019 16:45

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Das zelluläre Seneszenzprogramm ist sicherlich nicht per se schlecht, soweit klar.
Aber die Zunahme seneszenter Zellen im Laufe der Alterung wird trotzdem ein Problem, das es zu lösen gilt, und zwar aus zwei Gründen:

1)Das Immunsystem räumt die Zellen nicht mehr ausreichend ab (->Maßnahmen: z.B. Stärkung des Immunsystems, Thymus-Rejuvenation, Senolyse)

2)Stammzellverlust durch Aktivierung des Seneszenzprogramms in den Stammzellen (->Maßnahmen: DNA-Reparatur, Epigenetische Rejuvenation, Telomerverlängerung, ggf. Stammzelltherapien)

Ich denke aber auch, dass die zelluläre Seneszenz ein sekundäres Problem ist!

#20 RE: Was ist Seneszenz? von Joker 10.09.2019 17:58

@Prometheus

Vielleicht hat ja die Thymusdrüse schneller kürzere Telomere, da sie sehr viele Zellen in kurzer Zeit erzeugt und fällt deswegen früher in die replikative Seneszenz als der Rest des Körpers? Wenn diese Vermutung zuträfe, dann wäre die Thymus-Degeneration ebenfalls sekundär!

Der Vorteil ist einfach immens, wenn man nur 2 Haupt-Alterungsmechanismen hat. Das vereinfacht die Konzentration auf das Wesentliche.

Wir wissen, es gibt NICHT den einen Alterungsmechanismus, dennn dann hätte man den schon gefunden. Aber warum nicht zwei? Keep it Simple! Telomerverkürzung + Transposon-Zeitbombe könnten den Rest ziemlich gut erklären. Vielleicht sind es wirklich nur zwei Hauptmechanismen + ein paar kleinere Nebenmechanismern?

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