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#21 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Prometheus 25.06.2020 15:44

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Vielleicht habe ich das ein wenig zu salopp formuliert.

Der Terminus "Seneszenz-Programm" ist nicht das gleiche wie die Zell-Alterung!
Das "Seneszenz-Programm" wird tatsächlich durch Zellschäden - zum Beispiel verkürzten Telomeren (DDR-Pathway) - aktiviert...

Wenn man Seneszente Zellen nicht zerstören will ("senolytische Therapie") sondern retten möchte ("senomorphische Therapie"), muss man logischerweise erst die zugrunde liegenden Schäden reparieren. Im Falle verkürzter Telomere also zunächst eine Telomerase-Aktivierung.

#22 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Joker 25.06.2020 17:38

Ok, also wenn wir noch einen zweiten Punkt dazunehmen, dann sind wir uns hinsichtlich der Ziele einig:

1.) Entfernung der Alterungsmarker (z.B. Seneszenz)

2.) Erneuerung der Funktion, Ent-/ Redifferenzierung best. funktionaler Bereiche z.B. alte Hautzelle in junge Hautzelle. Die junge Hautzelle unterscheidet sich epigenetisch nicht nur dadurch, dass sie sich schneller teilt, sondern auch darin, dass die junge insgesamt mehr Funktionen =(Schalter)aktiv hat. Die Seneszenz ist nicht das einzige Merkmal.

Punkt 2.) finde ich schon auch wichtig, da auch ohne Seneszenz ein Funktionsverlust stattfindet.

Es mag komplizierter klingen als es ist. Aber nur die Alterungsmarker zu entfernen ist mir zu wenig.

---

Der Weg zum Ziel - 3 Phasen:
1.) Teilweise Demethylierung
Entweder Methionin-Restriktion (z.B. vegan leben) oder natürliche DNMT1-Inhibitoren (z.B. EGCG) oder künstliche DNMT1-Inhibtoren (z.B. Procain)

Ohne wenigstens teilweise Demethylierung kann Reprogramming nicht funktionieren, meiner Meinung nach!

2.) Start des Reprogramming
Mit den richtigen Zellkernhormonen / hormonähnlichen Substanzen, die auf Kernrezeptoren wirken
--> Das ist genau der Punkt woran wir arbeiten wollen. Diese herauszufinden wäre das Ziel!
--> Ich arbeite schon einige Jahre an dem Thema "partielles Reprogramming". Bisher hatte ich auf eine spontane Reaktion des Zellkerns gehofft, jedoch ist das unwahrscheinlich


3.) Schaffung eines fördenden Mileus der teilweisen Redifferenzierung
Die Zelle muss sich nun wieder stabilisieren
Dazu muss die Umgebung ähnlich der des Embryos sein:
- Geeignete Nährstoffe
- Richtiges hormonelles Milieu
- Abwesenheit von Schadstoffen (z.B. kein Alkohol!)


An den 3 Phasen Demethylierung - Reprogrammierung - Remethylierung ändert sich meiner Meinung nach also nichts.

Neu ist nur der gezieltere Anstoß der Reprogrammierung.

#23 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Prometheus 25.06.2020 17:47

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@Joker:

Denkst du, dass eine Demethylierung separat erforderlich ist? Findet nicht genau das beim Reprogramming statt?

P.S.:
-Grob gesagt finden die globalen Hypomethylierungen statt, wenn die Cortisol-Werte steigen und/oder wenn der zirkadiane Rhytmus durcheinander gerät.
-Die CpG-Hypermethylierugen werden typischerweise von IL-6 gefördert.

P.P.S.:
-Für ein Reprogramming darf der Zellstoffwechsel weder stark anabol noch stark katabol sein.

#24 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Joker 25.06.2020 17:58

Ja, also ich denke eine teilweise Demethylierung ist erforderlich, um den Prozess effizient zu machen.

Trotzdem hast du mich mit der Frage verunsichert. Ganz sicher bin ich mir nicht!

Ich zitiere Wiki:

Zitat

In den folgenden Jahren konnte dieser Verdacht entkräftet und gezeigt werden, dass vollständig ausdifferenzierte Zellen fähig sind, zu iPS-Zellen zu werden.[22] Außerdem wurde die Effizienz der auf Retroviren basierenden Methode durch die zusätzliche Zugabe von bestimmten Chemikalien drastisch auf ca. 10 % erhöht.[23] Trotzdem ist es möglich, dass weniger weit ausdifferenzierte Zellen sich leichter reprogrammieren lassen.


Zitat

Heute vermuten die meisten Forscher, dass der Prozess der Reprogrammierung stochastischer Natur ist, bei dem verschiedene „Barrieren“ epigenetischer Art überwunden werden müssen. Zum einen müssen die Promotorregionen derjenigen Gene, die für die Pluripotenz essentiell sind, demethyliert werden.



https://de.wikipedia.org/wiki/Induzierte...ente_Stammzelle

Die Methylierung der Promotoren ist also als Barriere zu sehen.


Gerade weil wir ja keine iPS erzeugen wollen, müssen die Transkriptionsfaktoren eher sanft oder inkomplett sein, also wäre eine leichte Demethylierung vermutlich hilfreich, weil sonst gar nichts passiert!? Z.B. bei der Anwendung der Oct4/Sox2 Methode an Fibroblasten würde eine vorhergehende Demethylierung sicher helfen. Wenn trotzdem als Nebenprodukt ein paar iPS entstehen, wäre es ja auch nicht schlimm, oder?


P.S.

Zitat
-Die CpG-Hypermethylierugen werden typischerweise von IL-6 gefördert.



Also ist epigenetische Altern auch bedingt durch Inflamm-Aging / Entzündungsaltern. Danke, dieser missing link war mir noch nicht ganz klar!

#25 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Prometheus 25.06.2020 18:20

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Eine Demethylierung würde also hauptsächlich der Effizienzssteigerung dienen?

Es gäbe ja noch andere Möglichkeiten der Effizienzssteigerung- zum Beispiel Cordycepin: https://www.nature.com/articles/s41598-020-59154-5

#26 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Joker 25.06.2020 18:24

Also ich habe bereits seit einiger Zeit einen Stoff gefunden, der das Oct4 über einen der Kernrezeptoren aktiviert. Hatte da bereits länger recherchiert. Man könnte ihn relativ leicht selbst herstellen.

Der Stoff heißt DLPC

Ausgeschrieben: Dilaurylphophatidylcholin

Mehr dazu später. Ich habe bereits umfangreiche Literatur herausgesucht, müsste das aber erst mal aufbereiten. Das dauert noch. Kannst ja schon mal selbst recherchieren.

#27 RE: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren von Joker 25.06.2020 18:26

Zitat von Prometheus im Beitrag #25

Es gäbe ja noch andere Möglichkeiten der Effizienzssteigerung- zum Beispiel Cordycepin: https://www.nature.com/articles/s41598-020-59154-5




Dss klingt sehr interessant, muss ich mir mal ansehen!

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