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#41 RE: Senolysis Program von Prometheus 05.09.2018 16:55

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#38

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #38

So einfach? Bis auf das mir unbekannte Myricetin nimmt man das doch ohnehin.
Ist da was dran?



Myricetin und Gamma-Tocotrienol sind potentiell Senolytika.

Warum die Einnahme täglich und niedrig dosiert erfolgen soll, ist mir allerdings ein Rätsel.
Die Kombination mit Antioxidanzien ist auch nicht gerade glücklich! Wenn seneszente Zellen "eliminiert" werden sollen, behindern Antioxidantien (insbesondere NAC und Tocopherol!) die dafür erforderliche Apoptose:

Zitat
Antioxidants such as α-tocopherol, which partition into the lipid compartment of cells, or N-acetylcysteine, a free radical scavenger that partitions into the aqueous phase of the cytosol, can delay or inhibit apoptosis


https://academic.oup.com/jn/article/134/11/3179S/4688577


P.S.: Hier geht es zum Myricetin-Thread:
Myricetin

#42 RE: Senolysis Program von Fichtennadel 09.10.2018 11:42

http://ergo-log.com/fisetin-the-life-ext...m-the-body.html
https://www.ebiomedicine.com/article/S23...0373-6/fulltext

FISETIN wurde als potentes Senolytikum identifiziert, dass sowohl health- und lifespan verlängert. @Prometheus


Natural senolytics

The researchers wondered whether natural senolytics actually exist. Senolytics are substances that clean up the sensecent cells in the body. The accumulation of these outdated cells, which can no longer do their job well, is an important factor in the aging process, that makes tissues lose their function. Anti-aging researchers hope that senolytics will not only increase our life span, but will increase our health span as well.

It's not difficult to recognize a senescent cell. It produces more of the enzyme senescence-associated beta-galactosidase than a cell that is still functioning properly.

The researchers used this principle, and screened a number of natural compounds with a suspected anti-aging effect. They exposed cells in which they could measure the production of senescence-associated beta-galactosidase to these compounds, and discovered two compounds that reduced the production of that aging enzyme: curcumin and fisetin. Of these two, fisetin was the most promising.

#43 RE: Senolysis Program von Speedy 22.11.2018 15:07

Also müsste in dem Programm von Prometheus Quercetin, was ja anscheinend allein nicht funktioniert, durch High-dose Fisetin ersetzt werden. Die Frage ist halt wie hoch die Idealdosis ist und ob ein oder mehrere Tage mit dieser Dosis erforderlich sind.

#44 RE: Senolysis Program von Speedy 24.11.2018 17:22

Fisetin weist leider eine schlechte Bioverfügbarkeit. Eine liposomale Formulierung kann diese erhöhen.
https://www.sciencedirect.com/science/ar...378517313001014

#45 RE: Senolysis Program von Speedy 26.11.2018 03:22

Zitat von Prometheus im Beitrag #1
So, hier die Basisversion meines -auf mich zugeschnittenen- Senolyse-Programms!
Wichtig: Experimentell(!), nicht als Therapieempfehlung zu verstehen.

Die Überlegungen, die zu dem Program geführt haben und einige Literaturangaben findet ihr im Vorgänger-Thread:

RE: Senolysis Program-Brainstorming



Zu den einzelnen Programmpunkten:

Fasten
Fasten ist die mit Abstand wichtigste Maßnahme, mit der auf Autophagie umgeschaltet wird!

Autophagieenhancer:
-Resveratrol
-Curcumin
-Trehalose
-Glukosamin

Die Liste lässt sich natürlich erweitern, aber als Basisverision müsste das bereits genügen. Die Autophagieverstärkung ist durch o.g. Substanzen ist nicht zwingend notwendig für das Progamm, Fasten allein sollte im Grunde auch bereits ausreichend sein. Resveratrol würde ich im Niedrigdosisbereich wählen, auch für Curcumin und Trehalose gilt das Low-Dose Prinzip.

Hochdosis-Quercetin
Der zentrale Baustein. Hochdosis deshalb, weil Quercetin selektiv zellschädigend auf die seneszenten Zellen wirken soll. In der bereits erwähnten Publikation wurde der Senolyse-Effekt bei einer Konzentration von 5µM beobachtet. Auf den Menschen umgerechnet würde bei einer Supplementierung von knapp über ca. 2g die entsprechende Serumkonzentration zu erwarten sein: http://ajpregu.physiology.org/content/296/2/R394.
Ich hatte aus anderen Gesichtspunkten schon einmal eine Dosis von 500mg genommen und damals gut vertragen. Vielleicht sollte die Dosis nicht direkt in der ersten Runde auf 2g angesetzt werden?

Tag 4: Fastenbrechen
Kann auch schon am Abend von Tag 3 erfolgen.

NO-Booster
5g Arginin + 5g Citrullin

Low Dose-Chloroquin
Bei einer Reise in Malariagebiete wäre Chloroquin nicht einmal off-label :)
Einmaldosis entsprechend der Malariaprophylaxe-Dosierung. Das wären bei mir einmalig 2 Tabletten Resochin =300mg.
Chloroquin ist nebenbei bemerkt auch ein NO-Booster für die Gefäßwand: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC508920/

Wie im Brainstorming-Thread bereits erwähnt, ist es schwierig, geeignete Biomarker zur Auswertung der Effektivität des Programms zu finden.
hsCRP und IL-6 waren in meiner letzten Messung in einem sehr niedrigen Bereich. Das dürfte wohl auch für IL-1 gelten - werde ich wohl nicht zur Effektivitätsbeurteilung heranziehen können.

Vorerst halte ich die Messung der Pulswellengeschwindigkeit im Vorher/Nachher-Vergleich für die beste Methode. Die Pulswellengeschwindigkeit steigt bekanntlich parallel zum Alter an - wenn eine Verbesserung (Senkung) dieses wichtigen Biomarkers erzielbar ist, wäre allein das schon ein gutes Argument für das Programm!


@Prometheus Überlege aktuell ein vergleichbares Programm zu starten, in dem ich Quercetin durch Fisetin ersetze. Würdest du den Rest noch genauso machen wie 2015 oder Veränderungen vornehmen?

#46 RE: Senolysis Program von Dr.Faust 26.11.2018 08:51

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Immune-mediated clearance
Senescent cells are naturally cleared by innate immune mechanisms with the macrophage playing a central role. However, immune cells themselves undergo progressive decline in function (termed immunosenescence) that actively contributes to senescent cell accumulation. Furthermore, it has been proposed that subsets of senescent cells become resistant to immune-mediated clearance. Therefore, epigenetic interventions that boost immune surveillance in aged tissues or antibody-based therapies that revert the immune-resistance of senescent cells may also be future rejuvenation strategies.


Klingt so, als distanzier man sich langsam von der Senolyse. Oder?

Aus Fight aging:
https://www.fightaging.org/archives/2018...nescence-field/

#47 RE: Senolysis Program von Prometheus 26.11.2018 14:47

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@Dr.Faust

Seneszente Zellen sind nicht per se schlecht, sondern die Akkumulation im Alter.

Letzlich wird ja auch durch eine Senolyse die Abräumung der Zellen durch das Immunsystem überhaupt erst ermöglicht! Es läuft darauf hinaus, dass für eine effiziente Senolyse auch das Immunsystem aktiviert werden muss.

@Speedy

Aus einem Selbtversuch vom letzten Jahr:

Zitat


[...]
Konkret: Da sich die Senolyse direkt an eine Fastenphase anschließt, kann ich auf die drei Tage Fasten weitgehend verzichten. Ich persönlich brauche nur einen Tag, um (mit Joggen) in die Ketose zu kommen, das sollte reichen. Berberin und Curcuma behalte ich an diesem Tag als Autophagie-Enhancer im Programm. Zudem:

Highdose-Quercetin
Lowdose-Resveratrol
Gamma-Tocotrienol
Piperlongumin
Fisetin


Diese Fünfachkombi dann auch am Folgetag beim Fastenbrechen, dann ohne Berberin/Curcuma.


Tissue Rejuvenation Program

Allerdings habe es dabei leider versäumt, die Auswirkungen dieses Versuchs zu messen, wie im Eingangsposting beschrieben (Pulswellengeschwindigkeit). Subjektiv jedoch alles gut vertragen.

P.S:

Eine Bestimmung von Leber- und Nierenwerten vor und nach Senolyse ist meiner Meinung nach sinnvoll:

-Steigen die Leberwerte geringfügig an, kann man wohl davon ausgehen, dass die Dosis ausreichend war um zytotoxisch wirken zu können.

-Steigen die Leberwerte gar nicht an, würde ich vermuten, dass die Wirkung auch auf seneszente Zellen nicht ausreichend ist

-Mehr als eine Verdopplung der Leberwerte über das Ausgangsniveau sollte vermieden werden. Lieber erst einmal mit harmlosen Dosierungen antesten.

Wichtig: Kurzfristig erhöhte Leberwerte hat man auch auch bei einmaliger Anwendung von Schmerzmitteln, Alkohol etc. Man muss allerdings klar unterscheiden zwischen kurzfristigen und dauerhaften Leberwerterhöhungen. Die Leber (und alle anderen Gewebe auch) müssen Gelegenheit bekommen, sich wieder zu regenerieren.

#48 RE: Senolysis Program von Speedy 26.11.2018 16:18

OK, danke! Gamma-Tocotrienol in welcher Dosierung? Der von Dir genannte Langer Pfeffer steigert vermutlich auch die leider eher schlechte Bioverfügbarkeit von Fisetin zumindest ein wenig.

P.S. Einen speziellen Autophagie Inhibitor nimmst Du nicht mehr am zweiten Tag?

#49 RE: Senolysis Program von Prometheus 27.11.2018 10:13

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Tocotrienole zur Senolyse:
https://www.ingentaconnect.com/content/b...000004/art00011


Bioverfügbarkeit von Tocotrienolen:

Zitat
In addition, these studies provided a guideline that acute doses of mixed tocotrienols ranging from 200 mg to 1011 mg were considerably safe for human consumption and no adverse events was reported.

[...]
However, dose is not the only factor that affects the plasma concentrations of tocotrienols reflected in the blood circulation. Essentially, solubility of vitamin E in the intestinal lumen is the major determinant for absorption [29]. Emulsification by bile salt and lypolysis by pancreatic enzymes are essential intraluminal processes for lipid formulations


https://nutritionandmetabolism.biomedcen.../1743-7075-11-5

Zitat von Speedy im Beitrag #48
P.S. Einen speziellen Autophagie Inhibitor nimmst Du nicht mehr am zweiten Tag?


Chloroquin hatte ich gerade nicht zur Verfügung. Autophagie wird aber automatisch gehemmt, wenn man das Fasten bricht.

#50 RE: Senolysis Program von Speedy 28.11.2018 15:18

@Prometheus Xanthohumol (Hopfen) ist wohl auch ein Autophagie-Inhibitor und käme somit für den letzten Tag in Frage. Ist Xanthohumol bei einem Senolysis Programm aber nicht eher kontraproduktiv, da es nebenbei auch ein potentes Antioxidans ist?
Für die Autophagie Aktivierung nehme ich wohl Kurkuma, Low-dose Resveratrol und Honokiol.

#51 RE: Senolysis Program von Speedy 09.01.2019 02:17

Ich hatte übrigens direkt nach Weihnachten das Experiment gemacht. Mit Fasten, Autophagie-Aktivierung und anschließender High-dose Fisetin. Allerdings nicht in Olivenöl oder MCT-Öl wie es bisher die meisten gemacht haben, sondern in DMSO. Ich gab den Inhalt von 30 Kapseln (3 g Fisetin) in 100 ml DMSO, rührte ordentlich und fügte anschließend 400 ml Wasser hinzu. (20% DMSO Lösung). Dann trank ich das ganze. Die von vielen beschriebenen grippeähnlichen Symptome waren sehr heftig. Deutlich heftiger als die meisten Berichte zu Olivenöl oder MCT-Öl. Ich lag quasi 2 Tage im Bett. DMSO hat Fisetin vermutlich sehr gut in die Zellen gebracht. Jetzt nach ca. 2 Wochen bemerke ich, dass sich die Gesichtshaut an einigen Stellen unter meinen Augen teilweise deutlich verbessert hat. Bin überrascht. Würde ich es noch einmal machen: Eher nein, denn die Nebenwirkungen waren einfach zu krass. Aber wie heißt es so schön: Sag niemals nie!

#52 RE: Senolysis Program von Dr.Faust 09.01.2019 10:39

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#51 Ich finde das sehr risikoreich, vll. auch leichtsinnig. Aber auf Studien und Zulassung kann man nicht warten,
wir brauchen jetzt Lösungen. Es wäre natürlich schön zu wissen, was sich außer der Haut noch alles
verbessert hat (oder auch nicht). Vll. könnte man es auch erstmal an der Haut lokal, an einer unaffälligen Stelle probieren?

Ich mein, um eine Hautverbesserung zu erzielen, muss man vll nicht mit Kanonen schießen? Mein Rezept, von dem
ich denke, es wirkt, hab ich schon mal gepostet. Aber Senolyse topisch würde vll noch was bringen, könnte sein.

#53 RE: Senolysis Program von Prometheus 09.01.2019 11:25

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Zitat von Speedy im Beitrag #51
[...] Ich gab den Inhalt von 30 Kapseln (3 g Fisetin) in 100 ml DMSO, rührte ordentlich und fügte anschließend 400 ml Wasser hinzu. (20% DMSO Lösung). Dann trank ich das ganze. Die von vielen beschriebenen grippeähnlichen Symptome waren sehr heftig. Deutlich heftiger als die meisten Berichte zu Olivenöl oder MCT-Öl. Ich lag quasi 2 Tage im Bett.


@Speedy
Danke für deinen Erfahrungsbericht!

Wenn man von den Mausexperimenten mit Fisetin auf humane Äquivalenzdosen schließt, wäre eine effektive senolytische Dosis bereits bei etwa 500-1000mg zu erwarten, und zwar ohne Maßnahmen zur verbesserten Bioverfügbarkeit! Gut denkbar, dass die von dir erfahrenen starken unerwünschten Wirkungen durch die Überdosis verursacht wurden.

3 Gramm Quercetin (ohne Maßnahmen zur verbesserten Bioverfügbarkeit) hatten bei mir keine derartigen Symptome verursacht. Quercetin und Fisetin ähneln sich in ihrem Aufbau sehr. Ob es wohl am DMSO lag?

Bei Selbstexperimenten kann man viele Fehler machen, selbst wenn man gut informiert ist. Da nehme ich mich selbst nicht aus.
Daher gilt:

Safety first!

Nach wie vor bleibt die Frage, an welchen Parametern man den Erfolg messen möchte, wenn man schon die Risiken eines Selbstexperiments eingeht.

#54 RE: Senolysis Program von Speedy 09.01.2019 22:07

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #52
Aber Senolyse topisch würde vll noch was bringen, könnte sein.

Absolut! Bei Longecity haben bereits einige Fisetin topisch aufgetragen (mit PEG 400). Anschließendes Kollagen/Gelatine Pulver soll das Hautbild deutlich verbessert haben. Wäre gut, wenn man dafür Fisetin als Reinsubstanz hätte. Bin ja auf der Suche danach.

#55 RE: Senolysis Program von Fichtennadel 20.10.2019 15:46

http://ergo-log.com/quercetin-geroprotector.html

If you take a capsule of quercetin once a week, you probably will not prolong your life. No sir. But perhaps this weekly dose will ensure that you stay healthy longer. We base this statement on an animal study that the Chinese researcher Lingling Geng published in Protein Cell. According to Geng, weekly administration of quercetin has no effect on the life span, but it does have a positive effect on the health span. In mice.

Original-Publikation dazu:
https://link.springer.com/article/10.100...3238-019-0646-8


@Prometheus. Diese Alters- bzw. Krankheitsmechanismen dort fettgedruckt sind mir gar nicht geläufig, dir sicher?

In this study, we reported for the first time a geroprotective effect of low-dose quercetin alone that improved the healthspan of aged C57BL/6J male mice. Que-treated mice showed less hair loss, greater athletic endurance, enhanced diastolic function, and less muscle fibrosis, as well as alleviated cellular senescence in multiple tissues. Interestingly, these changes appear to be rarely associated with transcriptional alterations of protein-coding genes but are linked to heterochromatin stabilization and RTE silencing.

Que treatment prevented L1 from hyperactivation, thereby inhibiting SASP. In contrast to the reported senolytic effect of high-dose D+Q (Xu et al., 2018), where Que exerts geroprotective effects via the induction of apoptosis of senescent cells, low-dose Que (0.125 mg/kg body weight) alone was sufficient to exert senostatic effects in mice by affecting heterochromatin stability through repression of RTEs activity in this study. In a translational context, low-dose Que monotherapy may be helpful to minimize the dose-dependent side effects compared to high-dose administration and avoid drug interference when used in combination, probably representing a potential therapeutic option for future clinical application (Shoskes et al., 1999). Of note, here we reported the geroprotective effect of Que in male mice and its effect remains to be studied in female mice.

The possible mechanism of low-dose Que in mice may be associated with its function as a heterochromatin stabilizer and its direct inhibitory activity against reverse transcriptase (Ono et al., 1990; Geng et al., 2018). Loss of heterochromatin architecture and genomic instability are two hallmarks of aging (Zhang et al., 2015). In advanced age, the expression of RTEs is often increased, which may in turn contribute to genomic instability and aging-associated cellular defects (De Cecco et al., 2013). Activation of L1 has been implicated in a variety of age-related disorders, including cancer and neurodegenerative diseases. The activation of L1 (and possibly other RTEs in mice) promotes the expression inflammatory factors, a feature of cellular senescence (De Cecco et al., 2019; Simon et al., 2019). Recently, it has been reported that nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NRTIs), such as lamivudine, stavudine, inhibit L1 retrotransposition and thus improve the healthspan and/or lifespan of SIRT6-knockout and physiologically aged mice (De Cecco et al., 2019; Simon et al., 2019). Que has been proven as a potential inhibitor of reverse transcriptase from Rauscher murine leukemia virus (RLV) and human immunodeficiency virus (HIV) by enzyme kinetic analysis, whereas its reverse transcriptase inhibition activity against RTEs in hMSCs and rodents has not been reported (Ono et al., 1990). Our data provide important evidence supporting the role of low-dose Que in safeguarding genomic stability (i.e. inhibition of retrotransposition), which at least in part contributes to its geroprotective activity in rodents.
Notes

#56 RE: Senolysis Program von Prometheus 24.10.2019 17:37

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Zitat von Fichtennadel im Beitrag #55


Que treatment prevented L1 from hyperactivation, thereby inhibiting SASP. In contrast to the reported senolytic effect of high-dose D+Q (Xu et al., 2018), where Que exerts geroprotective effects via the induction of apoptosis of senescent cells, low-dose Que (0.125 mg/kg body weight) alone was sufficient to exert senostatic effects in mice by affecting heterochromatin stability through repression of RTEs activity in this study. In a translational context, low-dose Que monotherapy may be helpful to minimize the dose-dependent side effects compared to high-dose administration and avoid drug interference when used in combination, probably representing a potential therapeutic option for future clinical application (Shoskes et al., 1999). Of note, here we reported the geroprotective effect of Que in male mice and its effect remains to be studied in female mice.


Vielen Dank @Fichtennadel
Es ist fast unmöglich, sämtliche relevanten neuen Erkenntnisse im Blick zu behalten!

Das Hochdosis-Quercetin eine Möglichkeit ist, über SIRT6 das Retrotransposon zu hemmen hatte ich schon herausgefunden:
Retrotransposon (3)

Halten wir also fest: Quercetin in niedriger Dosis hemmt zusätzlich auch die Reverse Transkriptase!

#57 RE: Senolysis Program von Speedy 24.10.2019 18:48

Wie sieht es eigentlich mit Dihydroquercetin (Taxifolin) aus?

#58 RE: Senolysis Program von Speedy 28.05.2020 16:52

Dasatinib & Quercetin Senolytic Therapy
Risk-Benefit Analysis

https://brain.forever-healthy.org/displa...nolytic+Therapy

#59 RE: Senolysis Program von Speedy 31.05.2020 01:24

A Vaccine for Senescent Cells
https://www.lifespan.io/news/a-vaccine-f...8ZqNbbazK8HQ0IQ

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