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#1 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 17.03.2015 18:41

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Wir wissen mittlerweile, dass seneszente Zellen unsere Gewebe schädigen.
Es wird noch einige Jahrzehnte dauern, bis diese Zellen in der klinischen Routine mit neuen Technologien und Medikamenten therapiert werden können.

Aber wieviel High-tech benötigen wir tatsächlich?
Ob es wohl mit dem aktuell schon vorhandenen Wissen bereits Möglichkeiten und Wege gibt, seneszente Zellen von Zeit zu Zeit "aufzuräumen"?

#2 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 17.03.2015 19:05

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Im Grunde sollte das Immunsystem auch bis zu einem gewissen Grad selber in der Lage sein, seneszente Zellen zu beseitigen.
Das funktioniert nur von alleine nicht mehr zu 100%, wenn man älter wird. Wie man das Aufräum-Kommando möglicherweise stärken könnte:

Autophagie Inhibierung
Da seneszente Zellen (und Tumorzellen!) ihr "Baumaterial" durch eine übersteigert funktionierendes Recycling wiederholen, verstärkt eine (kurzfristige) Blockade den Untergang dieser Zellen.

Quercetin
Quercetin hat sich als effektivste Substanz für die Entfernung seneszenter Zellen des kardiovaskulären System herausgestellt, einmalig angewendet - nicht als Dauertheapie!
Bereits gezeigt an Mäusen (hatte ich kürztlich bereits in den News gepostet):
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11....12344/abstract

Sulphoraphan
Wirkt unter anderem Apoptose-(Zelltod)-fördernd.
http://link.springer.com/article/10.1245/s10434-009-0696-x

Curcurmin
Kurkurmin könnte für eine p53-abhängige Apoptose hilfreich sein:
http://www.nature.com/jid/journal/v111/n4/full/5600153a.html

Resveratrol
Ähnlicher Wirkmechanismus wie Curcurmin.
http://carcin.oxfordjournals.org/content/20/2/237.short


Anschließend:

Autophagie-Aktivierung
Fasten ist hier mit Abstand die wichtigste Maßnahme. Einige Autophagie-"Tools" sind bereits quer durch das gesamte Forum erwähnt worden: search.php?zeit=9999&s=2&forum=0&q=autophagie. Durch die zwichenzeitliche Autophagie-Blockade haben die gesunden Zellen ein wenig Aufräumarbeit vor sich.

#3 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 19.03.2015 07:29

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Josh Mitteldorfs Meinung zum Thema:

Zitat

I’m betting that the search for strategies that differentially kill senescent cells will soon lead to better drugs than quercetin or dasatinib.



Kill Senescent Cells Before They Kill You
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...-they-kill-you/

#4 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 20.03.2015 19:52

Laser nicht vergessen!

Zumindest an der Oberfläche eine gute Methode, um Altersflecken, unschöne Hautstellen, Hautkrebs im Vorstadium etc. zu entfernen.

----------------------

Dann ganz wichtig - kaltes Rotlicht (nicht Infrarot, sondern sichtbares rotes Licht als Strahler). Regt die Apoptose von Krebszellen und wahrscheinlich auch alten Zellen optisch an:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164885

Auch interessant: Kaltes-Rotlicht Tiefenstrahler


Zitat
Aber wieviel High-tech benötigen wir tatsächlich?



Sehr viel, da die pflanzlichen Mittel leider nicht alles schaffen!

Was jetzt nicht gegen die pflanzlichen Mittel spricht, die sind schon sinnvoll und sehr wichtig!

#5 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 20.03.2015 20:38

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Laser oder Photodynamische Therapie sind eine Option für Haut und Bindegewebe, ja!

Da seneszente Zellen aber im gesamten Körper auftreten, fände ich den Ansatz einer Systemtherapie besser als jedes System umständlich einzeln zu behandeln (prinzipiell gibt es aber auch bereits Lasersysteme für das Gefäßsystem... vielleicht etwas umständlich, aber theoretisch machbar)

Für das Bindegewebe wäre wohl auch Dasatinib eine interessante Option. Nicht ganz ohne - wird sonst als Krebsmedikament eingesetzt. Hochexperimentell und derzeit noch nicht empfehlenswert. Da würde ich gerne noch mehr Daten zu sehen

The Achilles’ Heel of Senescent Cells:
From Transcriptome to Senolytic Drugs

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12344/pdf

#6 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 20.03.2015 21:00

Zitat
Da seneszente Zellen aber im gesamten Körper auftreten, fände ich den Ansatz einer Systemtherapie besser als jedes System umständlich einzeln zu behandeln



Definitiv! Darauf warte ich schon lange.

Man sieht an der Haut, dass wenn die alten Zellen entfernt werden (z.B. durch Laser), sofort junges Gewebe nachwächst, das heißt die Entfernung von altem Gewebe allein bewirkt schon eine sichtbare Verjüngung.

Dies wäre auch innerhalb des Körpers sehr wichtig.

Aber außer den genannten Mitteln ist mir nicht viel bekannt. (Isoliertes) Quercetin vermeide ich aufgrund möglicher Nebenwirkungen. Die Ergänzungen Curcumin und Resveratrol nehme ich schon, also kann ich an dieser Stelle für mich momentan nicht viel verbessern.

Das wird das nächste Projekt, was ich angehe, wenn mein kleines Epigenetik-Projekt vollendet ist. Neue Methoden an dieser Baustelle erkunden und die Ergebnisse hier vermelden.

Bei der Senolyse ist momentan noch am meisten zu holen, so alterstechnisch.

#7 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 13:02

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Ich habe gerade im Eingangs-Posting noch eine wichtige Veränderung vorgenommen. Ich gehe jetzt davon aus, das die Autophagie-Förderung nicht gleichzeitig mit der Senolyse stattfinden sollte. Der Grund: Eine eingeschaltete Autophagie verhindert das Absterben der seneszenten Zellen.

Somit ist das Programm jetzt zweiphasig:

1) Erst Autophagie BLOCKIEREN und Senolytika einsetzen
2) Im Anschluss Autophagie-FÖRDERUNG zur Vermeidung von Schäden in langlebigen gesunden Zellen.

@Joker
Richtig, Quercetin hat toxische Qualitäten. Würde ich definitiv auch nicht kontinuierlich nehmen! Im Falle der Senolyse ist das aber unbedingt Teil der Wirkung, d.h. man will ja schließlich mit (möglichst selektiven) zytotoxisch wirkenden Substanzen den Zelltod dieser Zellen bewirken! Teil 1 des Programms sollte maximal einige Tage dauern. Vielleicht sogar nur als "single shot".

#8 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 21.03.2015 13:23

Zitat
Ich gehe jetzt davon aus, das die Autophagie-Förderung nicht gleichzeitig mit der Senolyse stattfinden sollte. Der Grund: Eine eingeschaltete Autophagie verhindert das Absterben der seneszenten Zellen.



Meines Wissens ist das nicht immer der Fall.

Manchmal fördert die Autophagie das Absterben der Zellen sogar.

Das ist anscheinend von all zu Fall unterschiedlich, daher wäre ich vorsichtig. Zur Zeit ist das noch nicht klar, wie Autophagie und Apoptose zusammenhängen.

Literaturhinweis:

Zitat

Autophagic cell death and cancer.

Programmed cell death (PCD) is a crucial process required for the normal development and physiology of metazoans. The three major mechanisms that induce PCD are called type I (apoptosis), type II (autophagic cell death), and type III (necrotic cell death). Dysfunctional PCD leads to diseases such as cancer and neurodegeneration. Although apoptosis is the most common form of PCD, recent studies have provided evidence that there are other forms of cell death. One of such cell death is autophagic cell death, which occurs via the activation of autophagy. The present review summarizes recent knowledge about autophagic cell death and discusses the relationship with tumorigenesis.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24566140


Es gibt also laut Artikel 3 natürliche Arten des programmierten Zelltods:
- Apoptose
- Autophagischer Zelltod
- Nekrotischer Zelltod



Nekrose würde ich ausschließen. Die entscheidende Frage ist also: Entscheiden wir uns für Apoptose oder Autophagie? (oder beides)

#9 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 21.03.2015 14:47

Zitat von Prometheus im Beitrag #7


1) Erst Autophagie BLOCKIEREN und Senolytika einsetzen
2) Im Anschluss Autophagie-FÖRDERUNG zur Vermeidung von Schäden in langlebigen gesunden Zellen.


Ok, das ist ein Plan.

Was aber garantiert dir, dass mehr seneszente als gesunde Zellen absterben? Ist diese Methode selektiv genug?

Gerade in der Autophagie (also dem autophagischen programmierten Zelltod!) sehe ich das größte Potential für selektive Elimination seneszenter Zellen. Diese von vorneherein auszuschließen ist meiner Meinung nach unbegründet.

#10 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 15:49

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Je spezifischer die Senolyse, desto besser.

Ziel der Senolyse ist der Zelltod der seneszenten Zellen duch Apoptose. Daher meine Ergänzung: Apoptose funktioniert besser wenn die Autophagie kurzfristig geblockt wird.

Seneszente Zellen sind schon von der äußeren Form größer als die normalen Zellen des gleichen Gewebetyps. Das liegt an der mTOR-Überaktivierung. Um den hohen Stoffwechselumsatz aufrecht erhalten zu können, ist das Recyclingprogramm, also die Autophagie in den sensezenten Zellen überaktiv.

Chloroquin wäre ein guter Autophagie-Blocker. Wird sonst z.B. zur Malariaprophylaxe eingesetzt. Damit dürfte die Senolyse spezifischer werden.

Was mir noch fehlt ist eine geeignete Meßmethode um feststellen zu können ob das Programm wirksam ist und wie man das Programm weiter verbessern kann. Das Hautbild ist für diesen Zweck zu subjektiv, schwankt zu sehr im Zustand (Trinkmenge, Vitamine, Carotinoide etc). V


Langfristig könnten wohl patentierte, kostspielige Antikörper-basierte Strategien (z.B. gegen Pink4A oder andere Seneszenzmarker gerichtet) das Rennen machen.

#11 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 21.03.2015 16:00

Ok, ich könnte aber ein Programm aufstellen, welches das genaue Gegenteil von deinem Programm ist und theoretisch auch seneszente Zellen entfernt.

(Achtung, das ist momentan nur wilde Theorie, kein Therapievorschlag!!!)

1.) Autophagie verstärken (z.B. durch Spermidin)
2.) Autophagischen Zelltod der seneszenten Zellen einleiten durch einen GSK-3 Inhibitor (z.B. Lithium) - Theorie

Soll nur ein ohne großes Nachdenken entworfenes Gegenmodell sein, um dir die Tragweite einer solchen Entscheidung bewusst zu machen.

Das ist das genaue Gegenteil von dem von dir vorgeschlagenen Prinzip, aber erklär mir bitte mal, warum das nicht funktionieren soll?



Weiterführende Literatur:

More on Glycogen Synthase Kinase-3, Inhibited by Lithium: Alzheimer’s, Neurotoxicity, and Cellular Senescence

#12 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 16:13

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Als konkreten Therapievorschlag möchte ich dieses Thread generell nicht verstanden wissen!

An deinem Einwand ist etwas dran. Es gibt mehrere Wege, wie man seneszente Zellen beseitigen kann. Bisher z.B. noch nicht erwähnt: Zelltod durch Makrophagozytose.


Die Spermidin/Lithium-Kombi passt gut in Teil 2 des Programms, nicht wahr?
(ggf. noch in Kombination mit Fasten, Trehalose und diversen mTOR-Inhibitoren!)

#13 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 21.03.2015 16:27

Ok, ich sehe schon, dir ist es ernst!

Dann stell so ein Progamm auf und ich werde die konstruktive Kritik an den Punkten üben, die mir unsicher vorkommen sowie nach Nebenwirkungen suchen.

Ich finde es gut, dass du dich so engagierst und irgendwie muss man ja anfangen.

Wie willst du denn die Autophagie inhibieren? Das ist mir noch nicht klar!

#14 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 17:23

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Autophagieinhibierung durch Chloroquin:

Inhibition of autophagy with chloroquine is effective in melanoma
http://www.sciencedirect.com/science/art...022480413004289

Die Autophagiehemmung dürfte auch bei seneszenten Zellen stattfinden.

Bei Brokkoli (Sulphoraphan) ergibt sich übrigens ein ähnliches Muster:

Inhibition of Autophagy Potentiates Sulforaphane-Induced Apoptosis in Human Colon Cancer Cells
http://link.springer.com/article/10.1245/s10434-009-0696-x

Sowohl bei seneszenten Zellen als auch bei Krebs haben wir das Problem, dass die Zellen nicht mehr absterben und das sie das umliegende Gewebe schädigen.

Ob durch ein Senolyse-Programm vielleicht auch im "Nebeneffekt" Krebsfrühformen direkt mit eliminiert werden könnten?

Seneszente Zellen sollten aber deutlich leichter therapeutisch zugänglich sein, da sie sich definitionsgemäß nicht mehr selbst teilen können. Gelegentliches "Aufräumen" reicht also, selbst wenn die Aufräumaktion nicht vollständig ist.

Zudem gehe ich davon aus, dass z.B. durch weitere LE-Maßnahmen wie eine epigenetische Verjünung und temporäre Telomeraseaktivierung sich als Konsequenz auch die Zahl der seneszent werdenden Zellen verringert.

#15 RE: Senolysis Program-Brainstorming von 21.03.2015 17:39

Ok, gute Recherche!

Also ich stelle mich als Versuchskaninchen zur Verfügung, falls sich niemand anders findet!

Voraussetzung ist ein sinnvolles Programm mir möglichst wenig Nebenwirkungen. Dasatinib werde ich definitiv nicht nehmen, da die Nebenwirkungen zu drastisch sind!

Chloroquin ist kein Problem und sollte auch nicht allzu schwer zu beschaffen sein.

#16 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Joker 21.03.2015 17:41

Ähmja, letztes Post war von mir!

P.S.

Grund meines starken Interesses daran ist, dass dies vermutlich die letzte Baustelle bei mir ist. Alle anderen Probleme (Telomerase, Epigenetik, Hormone) habe ich soweit größtenteils meiner Mng. nach im Griff.

Nur die alten Zellen stören mich noch, also weg damit!

Also ich bin grundsätzlich bereit zum Selbstversuch!

#17 RE: Senolysis Program-Brainstorming von La_Croix 21.03.2015 17:59

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Zitat von Joker im Beitrag #16


Grund meines starken Interesses daran ist, dass dies vermutlich die letzte Baustelle bei mir ist. Alle anderen Probleme (Telomerase, Epigenetik, Hormone) habe ich soweit größtenteils meiner Mng. nach im Griff.

Nur die alten Zellen stören mich noch, also weg damit!

Also ich bin grundsätzlich bereit zum Selbstversuch!

Eines ist mir daran nicht ganz klar.
Wenn du davon überzeugt bist, dass die Epigenetische Reprogrammierung funktioniert und die Telomerverlängerung, warum verjüngen sich dann nicht die Seneszenten Zellen wieder?

#18 RE: Senolysis Program-Brainstorming von 21.03.2015 19:11

Zitat
Wenn du davon überzeugt bist, dass die Epigenetische Reprogrammierung funktioniert und die Telomerverlängerung, warum verjüngen sich dann nicht die Seneszenten Zellen wieder?



Weil sie z.B. defekt sind, sich also nicht mehr verjüngen können.

Oder weil die Verjüngung nicht in allen Fällen funktioniert.

#19 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 21:02

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Im "News aus der Forschung"-Thread hatte ich mal eine Publikation von Blagosklonny verlinkt, die den Prozess der Seneszenz-Entstehung auf molekularer Ebene erklärt:

Zitat von Prometheus im Beitrag RE: News aus der Forschung


Geroconversion: irreversible step to cellular senescence

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.41...07#.VHq3nMmKbIU

#20 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.03.2015 21:04

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Ich mache mir gerade Gedanken zu möglichen Messparametern, die zur Beurteilung über Erfolg oder Misserfolg der Senolyse herangezogen werden könnten.

Wenn der Schwerpunkt dieses Senolyis-Threads wegen Quercetin eh schon auf der Abräumung seneszenter Gefäßzellen liegt, wäre z.B. IL-1α interessant: http://www.immunityageing.com/content/3/1/4
Das Problem: Wenn IL-1 vorher schon normwertig-niedrig ist, bringt der Parameter leider nicht viel im Vorher/Nachher-Vergleich.

Ob sich wohl auch ein Einfluss auf das Herzfrequenzvariabilität ergibt? Das wäre ein phänomenales Resultat!
(1x1 der Selbstexperimente)
Eine erfolgreiche Senolyse müsste aber nicht zwangsläufig zu einer Verbesserung der HRV führen.

EDIT[22.3.2015]: Im von Joker verlinkten Spermidin-Paper wurde die Pulswellengeschwindigkeit als Messparameter gewählt. Vorerst die beste Messtechnnik, finde ich:

Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function?
http://circ.ahajournals.org/content/106/16/2085.long

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