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#41 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 26.09.2016 17:41

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Ob man wohl Muttermale als Biomarker für die Effektivität einer Senolyse verwenden kann?

Ich denke das Beispiel von Pigmentzellen (Melanozyten) zeigt recht gut, dass Zell-Seneszenz nicht automatisch mit Alterung gleichgesetzt werden kann. Mit dem Seneszenz-Programm wird in erster Linie verhindert, dass sich schwarzer Hautkrebs entwickelt.

Wenn man annimmt, dass

1) Die Zahl der Stammzell-Melanozyten im Laufe des Lebens abnimmt, und
2) seneszente Zellen (in geringem Ausmaß) auch vom Körper spontan eliminiert werden können

wird klar, dass die Zahl seneszenter Melanozyten im Laufe des Lebens nicht exponentiell zunimmt.
Ähnliches dürfte auch für andere Zelltypen gelten.

Trotzdem macht es Sinn, seneszente Zellen loszuwerden! Zum einen besteht immer ein geringes Risiko, dass seneszente Zellen es doch irgendwann schaffen, den Zellarrest zu durchbrechen (dann haben wir Tumorzellen!) und zum anderen wirkt der SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) für das jeweilige Gewebe altersbeschleunigend.

Seneszente Melanozyten kann man immerhin SEHEN.
Was für die Beurteilung einer effektiven Senolyse fehlt, sind brauchbare Biomarker für ANDERE Zelltypen!

#42 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 22.10.2016 21:58

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Seneszenz ist im Grunde ein eigenständiges Zell-Programm, das aktiviert wird wenn eine Zelle schwer geschädigt wurde. Das Programm ist zwar eigenständig, wird aber natürlich auch durch die epigenetische Alterung aktiviert so dass sich die seneszenten Zellen ansammeln und so weitere Schäden verursachen:

Zitat
[...]cellular senescence is a state that cells are forced into as a result of external pressures such as DNA damage, ectopic oncogene expression and exhaustive proliferation of cells to replenish those eliminated by external/environmental factors. These senescent cells, in sufficient numbers, will undoubtedly cause the deterioration of tissues, which is interpreted as organism ageing. However, at the cellular level, ageing, as measured by the epigenetic clock, is distinct from senescence. It is an intrinsic mechanism that exists from the birth of the cell and continues. This implies that if cells are not shunted into senescence by the external pressures described above, they would still continue to age.



Epigenetic clock analyses of cellular senescence and ageing
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4890984/

Die Idee seneszente Zellen zu entfernen, gewinnt nach und nach an Popularität:

Senescent cell death brings hopes to life
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1...01.2016.1232088

#43 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Scout 22.12.2016 16:39

Die "dicke Berta" gegen seneszente Zellen: Ganciclovir. Zugelassen als antivirales Medikament, allerdings bevorzugt zur Infusion.

Zitat
"Here, we combine the use of the synthetic nucleoside analog ganciclovir (GCV) with herpes simplex virus thymidine kinase (HSVtk) activity to create or eliminate senescent human cells. We show that low concentrations of GCV induce senescence through the accumulation of nuclear DNA damage while higher concentrations of GCV, similar to those used in vivo, kill non-dividing senescent cells via mitochondrial DNA (mtDNA) damage and caspase-dependent apoptosis. Using this system, we effectively eliminated xenografted normal human senescent fibroblasts or induced senescence in human breast cancer cells in vivo. Thus, cellular senescence and mtDNA damage are outcomes of synthetic nucleoside analog treatment, indicating that the GCV-HSVtk combination can be used effectively to promote the targeted formation or eradication of senescent cells."


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23868060

#44 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 23.12.2016 17:30

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Sehr interessant!

@Scout

Leider ist GCV ist für eine Senolyse fast* wertlos, wenn nicht vorher die HSV-Thymidinkinase durch Genomchirurgie in die seneszenten Zellen eingebracht wurde.

*Im Prinzip könnten damit aber seneszente CMV-infizierte Zellen attackierbar sein, falls vorhanden.

Aufgrund der nicht unerheblichen unwerwünschten Wirkungen kippt man aber förmlich das Kind mit dem Bade aus...
Low-Dose funktioniert auch nicht nicht, weil dadurch die Seneszenz sogar noch gefördert wird.

#45 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 27.01.2017 13:48

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In dieser Übersichtsarbeit hübsch zusammengefasst - vier therapeutische Strategien gegen Seneszenz:

  • Unterdrückung der von den Zellen ausgesendeten Seneszenz-Signalen (SASP)
  • Anwendung von Substanzen, die eine gezielte Apoptose von seneszenten Zellen herbeiführen
  • Aktivierung des Immunsystems gegen seneszente Zellen
  • Rückführung seneszenter Zellen (Reprogrammierung)



Therapeutic interventions for aging: the case of cellular senescence
http://www.sciencedirect.com/science/art...35964461730017X

#46 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Telomerz 14.03.2017 16:30

Fisetin (Flavonoid aus Erdbeeren) ist ein weiterer bestätigter senolytischer Wirkstoff: http://www.aging-us.com/article/101202/text

Damit gesellt sich Fisetin zum Dasatinib, Quercetin und Navitoclax.

Navitoclax ist ein recht effizienter senolytischer Wirkstoff, der unspezifisch mehrere antiapoptotische Proteine hemmt, BCL-2/ BCL-W/ BCL-XL. Dies führt zu unerwünschten Nebenwirkungen, sprich Neutrophile und Blutplättchen leiden darunter. In der gleichen Publikation mit dem Fisetin wurden die Wirkstoffe A1331852 and A1155463 als senolytisch bestätigt, und sie hemmen nur sehr selektiv BCL-XL. Das scheint auszureichen um die seneszenten Zellen auszuschalten ohne durch die unselektive Wirkung auf die anderen antiapoptotischen Proteine gesunde Zellen zu treffen. Leider wurden die beiden Wirkstoffe nur in vitro getestet. Im Gegensatz zu Navitoclax liegen keine klinischen Versuche vor. Theoretisch könnten daraus aber potente Wirkstoffe mit weniger Nebenwirkungen entwickelt werden.

#47 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 27.03.2017 22:19

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Fortschritte für die Senolyse. Hier berichtet Josh Mitteldorf:

Anti-aging breakthrough? This one looks authentic
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...ooks-authentic/

Originalliteratur:

Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores
Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity
and Aging

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30246-5.pdf

#48 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 15.04.2017 22:20

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mTOR-Hemmer sind auch für die Senolyse interessant, weil seneszente Zellen in der Regel ein aktives mTOR-Signalling aufweisen:

Zitat von Prometheus im Beitrag Hyperfunction Theory of Aging
Pan-mTOR-Hemmung: Letzte Rettung für seneszente Zellen?

Reversal of phenotypes of cellular senescence by pan-mTOR inhibition
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789579/

P.S.: Mit der Strategie einer kurzfristigen Verwendung des Pan-mTOR Inhibitors wurden (zumindest im Reagenzglas) keine negativen Auswirkungen auf den Zellzyklus beobachtet:

Zitat
Importantly, short-term drug exposure had no detrimental effects on cell proliferation control across the life-course of the fibroblasts.




Jezt gibt es erste Ansätze, wie man mTOR gezielt nur in seneszenten Zellen blocken kann:

Progressive slowdown/prevention of cellular senescence by CD9-targeted delivery of rapamycin using lactose-wrapped calcium carbonate nanoparticles
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789579/

#49 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 21.04.2017 21:08

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Senolytika bekommen immer mehr Aufmerksamkeit. Gut so!
Hier ein aktuelles, frei verfügbares Review:

Cellular Senescence: A Translational Perspective
http://www.ebiomedicine.com/article/S235...0154-8/fulltext

#50 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Dr.Faust 07.05.2017 12:44

Hier werden ausdrücklich Hypothesen und Ideen vorgestellt. Die Zeitschrift ist recht
interessant. Etwas über Probleme, die bei Senolysis auftreten könnten:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10...s.201600235/pdf

#51 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 31.05.2017 22:01

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Eine cGAS-Modulation könnte sich als vielversprechend erweisen:

cGAS is essential for cellular senescence
pnas.org/content/early/2017/05/17/1705499114

#52 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 01.06.2017 07:49

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Und noch ein interessanter Ansatzpunkt:

Kallistatin wirkt antisenolytisch, in dem es TNF alpha senkt und eNOS steigert :


Kallistatin reduces vascular senescence and aging by regulating microRNA-34a-SIRT1 pathway
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12615/full

#53 RE: Senolysis Program-Brainstorming von La_Croix 23.12.2017 08:27

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Seneszenz:
Zombies töten, um jung zu bleiben

Zellen zu töten, die sich weigern, am Ende ihres Lebens einfach zu sterben, hat sich bei Mäusen als eine wirkungsvolle Antiaging-Strategie erwiesen. Jetzt steht das Verfahren kurz vor der Erprobung am Menschen.

http://www.spektrum.de/news/zombies-toet...bleiben/1516795

#54 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 14.06.2018 07:32

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Ihr wisst ja, dass Seneszenz nicht nur "böse" ist, sondern auch wichtige Funktionen im Körper hat (z.B. verhindert der Seneszenzmechanismus die Enstehung von Krebszellen).
Eine wichtige Funktion der zellulären Seneszenz war mir bislang auch nicht bewusst, auch wenn sie im Grunde logisch ist. Diese Funktion möchte ich hier einmal kurz ansprechen:

Seneszenz-Signale erleichtern die Durchführung der epigenetischen Rückprogrammierung!

Kingt widersprüchlich? Nein, im Grunde nicht. Das Seneszenz-Programm wird ja unter anderem deshalb aktiviert, weil sich Zellschäden angesammelt haben. Logisch, dass als Antwort auf Zellschäden auch Reparatur-Prozesse in Gang gesetzt werden. Nur die stärker geschädigten Zellen werden seneszent, während weniger stark geschädigte Zellen epigenetisch reprogrammiert werden. Befinden sich also seneszente Zellen in der Nähe, läuft die Reprogrammierung effizienter ab! Wie vermittelt die seneszente Zelle der Nachbarzelle das? Zum Beispiel durch Interleukin 6 (IL-6), also einem proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Signal.


Senescence promotes in vivo reprogramming through p16INK4a and IL‐6
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acel.12711

Was können wir daraus schließen?

Wenn wir eine effiziente Reprogrammierung wollen, ist ein gewisses Maß an Entzündungsreaktion während der Reprogrammierung durchaus erstrebenswert. Als Nebeneffekt werden bei einer in vivo Reprogrammierung allerdings auch seneszente Zellen vermehrt entstehen. Je mehr seneszente Zellen, desto effektiver die Reprogrammierung. Gut möglich, dass eine Reprogrammierung bei 70-jährigen besser funktioniert als bei 40-jährigen.

Wenn das mal keine guten Neuigkeiten sind!

Allerdings sollte man im Anschluss an eine Reprogrammierung auf jeden Fall auch die seneszenten Zellen wieder eliminieren...

Also: ERST Reprogramming, DANN Senolyse!

#55 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Dr.Faust 11.07.2018 21:44

Vielleicht sind besondere Senolyse-Drogen garnicht notwendig oder in geringerem Maße. Krafttraining tut
es auch.

https://www.fightaging.org/archives/2018...in-old-tissues/

Die Orignalarbeit:
https://s3-us-west-1.amazonaws.com/paper...KJ6cDXBD6wM.pdf


It remains unclear how exercise, as an entropic event, brings benefit against human aging.

Da staunt der Laie und der Fachmann wundert sich. Nur derjenige, der schon Jahre regelmäßig
zum Training geht, lächelt wissend.

Das Geschäft, dass die Anti-Aging-Drogenerfinder erträumen, haben die Fitness-Studio-Betreiber schon
gemacht? Doch es ist zu befürchten, dass die meisten Leute lieber auf der Couch in Würde altern als eine
solche Einrichtung betreten.

PS: Das bestärkt mich ein wenig in der Ansicht, dass der Körper am besten weiß, wie er sich wieder
in einen jüngeren Zustand zurückversetzt. Man muss nicht an allen Stellschrauben drehen, die sich dann eh wieder
zurückstellen. Man muss nur die richtigen Reize setzen. Irgendwo ist die Erinnerung an früher gespeichert.
Im Kopf sowieso, aber wohl auch in den Zellen. Und die Psyche muss auch mitspielen, und zwar echt.

#56 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 10.08.2018 15:21

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#55

Ja, richtig - der Organismus kann vieles selbst reparieren!

Ich gehe allerdings davon aus, dass die Alterung programmartig abläuft und eine Abschaltung der Reparaturprozesse stattfindet.
Um das Programm zu beeinflussen oder zumindest die negativen Konsequenzen des Programms zu bekämpfen, können Senolytika aber eine sinnvolle Ergänzung werden!

Mit Training alleine kann man Alterungsprozesse sicherlich eine Weile lang aufhalten bzw. sogar rückgängig machen. Allerdings wird das langfristig nicht ausreichen!

#57 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 10.08.2018 15:23

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A versatile drug delivery system targeting senescent cells



http://embomolmed.embopress.org/content/.../emmm.201809355

#58 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Dr.Faust 16.09.2018 11:07

Piperlongumines als alternatives Senolyse-Mittel.

https://www.fightaging.org/archives/2018...than-dasatinib/

Da wird es auch erwähnt:
https://en.wikipedia.org/wiki/Piperlongumine

#59 RE: Senolysis Program-Brainstorming von La_Croix 08.11.2018 21:03

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Medikamente lassen Mäuse länger leben
Mit speziellen Wirkstoffen räumten Mediziner gezielt alternde Zellen aus den Körpern von Mäusen.
Die Versuchstiere lebten daraufhin 36 Prozent länger als die unbehandelte Vergleichsgruppe.
Die Wirkstoffe werden gerade an kranken Menschen getestet.


Zitat
"Wir erleben gerade eine Hype-Phase"
Kann das auch bei Menschen klappen? Derzeit testet die Mayo Klinik die beiden verwendeten Senolytika "Dasatinib" und "Quercetin" an Menschen, um den Effekt auch dort zu zeigen. Die Testpersonen leiden unter chronischer Niereninsuffizienz, die als Spätfolge einer Diabetes-Erkrankung auftrat. Die Zucker-Stoffwechselstörung steht mit seneszenten Fettzellen in Verbindung. Die Studie soll klären, ob es diesen Patienten hilft, wenn deren alternde Fettzellen aus dem Körper entfernt werden.

"Ich verstehe die Begeisterung", sagt Christoph Englert vom Leibniz-Institut für Alternsforschung. Die "selektive Inaktivierung seneszenter Zellen" sei gerade in einer "Hype-Phase". Er selbst würde die Stoffe allerdings nicht nehmen. Er ist sich sicher, dass Seneszenz eine wichtige Rolle spielt. "Warum sonst entsorgt der Körper die alten Zellen nicht von selbst? Wären diese Zellen nur negativ für uns, hätte die Natur sie im Laufe der Zeit längst ausgemerzt", sagt Englert. Es gebe Anzeichen, dass seneszente Zellen wichtig sein könnten, etwa für die Regeneration. So produzieren sie bei Wundheilung Botenstoffe, die für eine schnelle Reparatur sorgen und haben eine Stützfunktion im Gewebe.

Noch ist unklar, was genau beim Altern passiert
Und ganz so simpel wie im Mäuseversuch darf man sich eine tatsächliche Anwendung der Synolytika in naher Zukunft nicht vorstellen. Die verwendeten Wirkstoffe Desatinib und Quercetin sind eigentlich Medikamente für ganz andere Zwecke: Sie werden in der Krebstherapie eingesetzt. Denn die Programme, die seneszente Zellen davor bewahren, zu sterben oder von der Immunabwehr entdeckt zu werden, sind auch in Krebszellen sehr aktiv - und daher ein guter Angriffspunkt.

Bei den Versuchstieren zeigten sich zwar keine gefährlichen Nebenwirkungen, doch dass es solche bei Menschen geben kann, ist bekannt. Auch andere Zellen, etwa Stammzellen, aktivieren teilweise solche Signalwege und könnten daher von den Senolytika betroffen sein. Auch wirken sie nur an bestimmten seneszenten Zellen im Körper. Altern passiert aber immer auf verschiedenen Ebenen im Körper, wovon Zellen nur eine darstellen, und unterscheidet sich auch von Mensch zu Mensch. "Diese Forschung ist sicherlich spannend", meint Englert. "Doch das muss alles erst einmal in Ruhe getestet werden. Noch hat man nicht einmal so recht verstanden, was genau beim Altern passiert."


https://www.sueddeutsche.de/gesundheit/m...leben-1.4058077

#60 RE: Senolysis Program-Brainstorming von Prometheus 09.11.2018 10:04

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Ich habe mal nachrecherchiert, was genau in der Mayo Klinik geplant ist:

Zitat
At present, we are enrolling participants with DKD [diabetic kidney disease], aged 40-80 years, and eGFR 15-45 mL/min/1.73m2. After screening and enrollment, study participants will be randomized to either the treatment or non-treatment (placebo) arm. Participants in the treatment arm will take 2 drugs for 3 days. For all participants, an olive-sized sample of subcutaneous fat will be taken from the abdomen for MSC isolation and repeated at day 14. A frailty assessment along with blood and urine laboratory testing will be done at a total of 3 study visits (enrollment, day 14, and month 4). Mail-out labs will be accepted for month 12 follow-up.



https://www.mayo.edu/research/clinical-trials/cls-20200698

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