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#1 Retrotransposon von Prometheus 10.12.2015 08:14

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Wenn du denkst, dass hauptsächlich Umweltgifte deine Erbsubstanz zerstören, liegst du leider falsch.
Der wahre Feind liegt im Inneren deiner eigenen Erbsubstanz:

In den großen Arealen der Erbsubstanz, die gelegentlich als "junk-DNA" bezeichnet werden, verbergen sich kleine, ziemlich aggressive Elemente, die dir deine Gene sprichwörtlich zerschießen können. Und zwar nicht nur theoretisch, sondern ganz real!

Retrotransposonen sind Terroristen in deinem Erbgut!

Diese Terroristen "schlummern" im Verborgenen. Werden sie aktiviert, bombadieren sie deine funktionsfähigen Gen-Sequenzen.
Was das ganze mit Alterung zu tun hat? Nun, die Aktivierung dieser Retrotransposonen erfolgt vor allem durch epigenetische Veränderungen, die bei der Alterung auftreten und durch das Inflam-Aging.

Retrotransposonen werden mit zunehmender Alterung rekrutiert!

Zum Thema Retrotransposonen und Alterung haben James Watson und Vince Guilliano sehr viel Literatur zusammengetragen:

http://www.anti-agingfirewalls.com/2015/...cetransposable/
http://www.anti-agingfirewalls.com/2015/...-in-your-genes/
http://www.anti-agingfirewalls.com/2015/...nd-exonization/

#2 RE: Retrotransposon von La_Croix 10.12.2015 11:10

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Witzig, dass du die Retrotransposonen heute ansprichts.

Gestern habe ich mir gedanken über sie gemacht.
Soviel ich weiß, werden Retrotransposonen ja mit Methylgruppen stillgelegt. Im Alter kommt es zu genomweiter Hypomethylierung und sie werden aktiv. Kann es nun sein, dass Stffe die Methylgruppen von CpG-Inseln entfernen gleichzeitig auch in anderen Bereichen wie bei den Transposonen die Methylgruppen entfernen?

Hab dazu auf die schnelle nicht gefunden, weißt du dazu mehr?

Wenn dem so wäre, dann könnte z.B zwar Tee Gene, die im Alter deaktiviert wurden wieder aktivieren und verhindern, dass Gene überhaupt deaktiviert werden, aber um den Preis einer geringeren Genomstabilität...

#3 RE: Retrotransposon von Prometheus 10.12.2015 15:22

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@La_Croix

Demethylierung kann ein zweischneidiges Schwert sein, insbesondere bei fehlendem SIRT6-Schutz oder niedriger NAD+/NADH-Ratio (siehe unten)
Je instabiler das Genom bereits ist, umso riskanter werden Demethylierungen!

Von den Retrotransposonen sind hauptsächlich langlebige Zellen wie Nervenzellen und Stammzellen betroffen.

-Um Retrotransposonen an der kurzen Leine zu halten, sind antiinflammatorisch ausgerichtete Strategien sehr vielversprechend!
-Exzessive Mengen freier Sauerstoffradikale sollten vermieden werden (suprahormetische Stressreaktion=>Transposon-Aktivierung)
-SIRT 6 kann die Retrotransposon-Aktivierung verhindern. SIRT 6 wird - wen wundert es? - durch den Alterungsprozess abgeschaltet.
-Eine hohe NAD/NADH-Ratio kann den SIRT6-Verlust verhindern. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25247314)

(Siehe z.B. auch Nicotinamid-Ribosid)

#4 RE: Retrotransposon von La_Croix 10.12.2015 22:00

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Vielleicht, lässt sich ja SIRT-6 ja durch demethylierung wieder aktivieren bzw. Ein abschalten vermeiden...

#5 RE: Retrotransposon von Prometheus 06.04.2016 22:52

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Embryonale Stammzellen schützen sich effektiv vor Retrotransposonen:

An epigenetic switch ensures transposon repression upon dynamic loss of DNA methylation in embryonic stem cells
http://elifesciences.org/content/5/e11418v2

Kommentar Prometheus:

Mit anderen Worten:

Die Zellen haben in ihrer "Grundeinstellung" exzellente Schutzmechanismen. Retrotransposonen werden erst dann gefährlich wenn die Schutzschilde abgeschaltet werden!

#6 RE: Retrotransposon von Prometheus 15.04.2016 18:07

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Retrotransposonen wirken zwar auf den ersten Blick wie ein unkontrollierbares Desaster für das Erbgut.

Allerdings gibt es in der Tat übergeordnete Kontrollsysteme, mit denen sich die Retrotransposon-Aktivität hoch- oder runterfahren lässt.
Diese Kontrollsysteme sind maßgeblich beteiligt an der Alterung des Genoms:

The mechanism of ageing: primary role of transposable elements in genome disintegration
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25837999

#7 RE: Retrotransposon von Prometheus 13.09.2016 21:25

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Retrotransposonen sind eine tickende Zeitbombe. Untedrückt man die Aktivierung, verlängert sich die Lebensspanne. Gezeigt z.B. in der Fruchtfliege:

Chromatin-modifying genetic interventions suppress age-associated transposable element activation and extend life span in Drosophila
http://www.pnas.org/content/early/2016/0...621113.abstract

Wenn man DNA-Schäden im Alter verhindern will, sollte man in aller erster Linie tunlichst etwas gegen die Aktivierung der Retrotransposonen tun!

#8 RE: Retrotransposon von mithut 13.09.2016 21:41

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Transposase war Dezember 2006 Protein of the Month :),
nette Site als Ganzes:
http://www.ebi.ac.uk/interpro/potm/2006_12/Page1.htm

#9 RE: Retrotransposon von Prometheus 14.09.2016 07:10

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Fragt sich nur, ob man auf fortgeschrittene CRISPR-Therapien warten muss - oder ob noch andere Möglichkeiten der Retrotransposon-Hemmung in Frage kommen.
z.B. mit Transposase-Inhibitoren. Ich stelle einmal zur Diskussion:

Raltegravir:

Structural Basis of Mos1 Transposase Inhibition by the Anti-retroviral Drug Raltegravir
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb400791u


Resveratrol & Pterostilben:

Natural Stilbenoids Isolated from Grapevine Exhibiting Inhibitory Effects against HIV-1 Integrase and Eukaryote MOS1 Transposase In Vitro Activities
http://journals.plos.org/plosone/article...al.pone.0081184

#10 RE: Retrotransposon von Prometheus 14.09.2016 22:54

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Mindestens ebenso wichtig ist die Frage, ob Retrotransposonen wirklich nur der "Bad guy" sind.
Ich bin mir ziemlich sicher, dass sie mehr sind als nur Vollstrecker des Alterungsprozesses. Bislang sind nützliche Funktionen allerdings deutlich in der Unterzahl. Möglicherweise spielen sie eine Rolle bei der Organogenese und der Embryo-Entwicklung, wenn sich unterschiedliche Zelltypen ausbilden:

Zitat
it might be possible that mariner transposons can be active during some steps of cell differentiation.




Mariner Transposons Contain a Silencer: Possible Role of the Polycomb Repressive Complex 2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4777549/

#11 RE: Retrotransposon von La_Croix 01.10.2016 10:29

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Wie sich "springende Gene" berechenbarer machen lassen könnten
Wiener Forscher sequenzieren DNA von ganzen Populationen

Zitat
Nachweisen kann man Transposons, indem man das Erbgut der Organismen sequenziert. Weil das einzeln bei tausenden Menschen und sogar Fruchtfliegen zu teuer und aufwendig ist, hat Christian Schlötterer von der Veterinärmedizinischen Universität (Vetmed) Wien eine Methode entwickelt, um die gesammelte DNA von ganzen Populationen sozusagen in einem zu sequenzieren, und das Ganze hinterher wieder aufzudröseln. Der Bioinformatiker Robert Kofler am Institut für Populationsgenetik der Vetmed Wien hat ein Programm entwickelt, das die Häufigkeit einzelner Transposons in einer Population nun unverzerrt ausspuckt, was bisher nicht gut funktionierte. Damit könne man zum Beispiel untersuchen, ob sich ihre Aktivität in verschiedenen Klimazonen unterscheidet. Die neue Software sei aber auch für die Krebsforschung und bei neurologischen Veränderungen im Gehirn interessant, denn auch dort könnten die springenden Gene eine Rolle spielen.


http://derstandard.at/2000044492505/Wie-...lassen-koennten




PoPoolationTE2: Comparative Population Genomics of Transposable Elements Using Pool-Seq
The evolutionary dynamics of transposable elements (TEs) are still poorly understood. One reason is that TE abundance needs to be studied at the population level, but sequencing individuals on a population scale is still too expensive to characterize TE abundance in multiple populations. Although sequencing pools of individuals dramatically reduces sequencing costs, a comparison of TE abundance between pooled samples has been difficult, if not impossible, due to various biases. Here, we introduce a novel bioinformatic tool, PoPoolationTE2, which is specifically tailored for the comparison of TE abundance among pooled population samples or different tissues. Using computer simulations, we demonstrate that PoPoolationTE2 not only faithfully recovers TE insertion frequencies and positions but, by homogenizing the power to identify TEs across samples, it provides an unbiased comparison of TE abundance between pooled population samples. We anticipate that PoPoolationTE2 will greatly facilitate the analysis of TE insertion patterns in a broad range of applications.

http://mbe.oxfordjournals.org/content/ea...2/molbev.msw137

#12 RE: Retrotransposon von La_Croix 23.11.2016 18:52

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Wie unsere Keimzellen springende Gene einbremsen
Wiener Forscher fanden zwei Stoffe mit den Spitznamen "Zucchini" und "Nibbler"

Zitat
Wenn solche Gene ungestört herumhüpfen, entstehen Mutationen, die hie und da für die Evolution einer Art positiv, meist jedoch schädlich sind. Vor allem in Keimzellen sorgen sie zuweilen für Unfruchtbarkeit. Die Keimzellen haben daher spezielle RNA-Stückchen, sogenannte piRNAs, die an die potenziell schädlichen Erbgut-Bewohner andocken und sie dadurch lahmlegen. Wie diese Abwehrwaffen fabriziert werden, war bisher unklar. "Zwar war bekannt, welcher Mechanismus das eine Ende definiert, aber bei der Herstellung von piRNAs müssen ja beide Enden exakt zugeschnitten werden", so die Wiener Forscher. Sie haben herausgefunden, dass diese Waffen von zwei unterschiedlichen Systemen an unterschiedlichen Orten gefertigt werden. In ihrer in "Nature" veröffentlichten Studie berichten die Forscher, dass es zwei Wege gibt, um einsatzfähige piRNAs herzustellen. In den Mitochondrien, den sogenannten Kraftwerken der Zellen, gibt es einen Eiweißstoff namens "Zucchini", der die Springer hemmt. Im Zellplasma wiederum erledigt dies ein anderer Stoff, der ebenfalls einen klingenden Namen trägt: "Nibbler".



http://derstandard.at/2000047680674/Wie-...Gene-einbremsen

#13 RE: Retrotransposon von Prometheus 15.02.2017 11:06

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Eine aktuelle Übersichtsarbeit, auf die ich leider keinen Zugriff habe:

Contribution of Retrotransposable Elements to Aging
http://link.springer.com/chapter/10.1007...-319-48344-3_13

#14 RE: Retrotransposon von Joker 15.02.2017 13:52

Zitat von La_Croix im Beitrag #2
Witzig, dass du die Retrotransposonen heute ansprichts.

Gestern habe ich mir gedanken über sie gemacht.
Soviel ich weiß, werden Retrotransposonen ja mit Methylgruppen stillgelegt. Im Alter kommt es zu genomweiter Hypomethylierung und sie werden aktiv. Kann es nun sein, dass Stffe die Methylgruppen von CpG-Inseln entfernen gleichzeitig auch in anderen Bereichen wie bei den Transposonen die Methylgruppen entfernen?

Hab dazu auf die schnelle nicht gefunden, weißt du dazu mehr?



Also ich weiß da was!

Es ist eben nicht so, dass eine genomweite Demethylierung gleichzusetzen wäre mit der Demethylierung der CpG-Inseln.

Alterung bedeutet epigenetisch genomweite Demethylierung aber starke Methylierung der wichtigen CpG-Inseln. Jugend ist genau umgekehrt! Deswegen sind junge Zellen insgesamt (per Summe) zwar stärker methyliert. Jedoch sind die entscheidenen Starter-Codons demethyliert (=aktiv).

Deswegen kann man bei Alten oft feststellen, dass sie stark demethyliert sind, nur die entscheidenden Stellen (die Starter!!!!) eben nicht. Die Starter (CpG) bleiben mit Methylgruppen zugekleistert.



Es ist aber trotz der wichtigen Unterscheidung durchaus möglich, dass gelegentlich bei DNA-Methylation-Reprogramming auch Viren und Zellschrott reaktiviert wird. Methionin-Restriktion und DNMT1-Inhibitoren KÖNNEN evtl. auch toxische Regionen reaktivieren. Habe selbst erlebt, dass Reprogramming ausgestandene (und scheinbar "ausgeheilte") Krankheiten aus den Zellen zurückholt. Heilung bedeutet im Sinne des Körpers häufig nur Stillegung, also Methylierung der kritischen Regionen. Viren und Retroviren können so Jahrzehnte im Erbgut verharren oder sogar vererbt werden. Deswegen müssen andere Maßnahmen berücksichtigt werden, auf die Prometheus zurecht hinweist.

#15 RE: Retrotransposon von Prometheus 02.07.2017 09:05

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Ein Update zum "Jungbrunnen-Schalter" in Keimzellen:
Der Piwi-piRNA Signalweg ist ENTSCHEIDEND, wenn es um die Unversehrtheit unserer DNA geht.

The Piwi-piRNA pathway: road to immortality
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28653810

Vergiss deine alberne Furcht vor krebsauslösenden Substanzen in deinem Alltag! Die meisten Gen-Schäden entstehen durch das Ausknipsen dieses Schalters.

#16 RE: Retrotransposon von Scout 04.07.2017 07:28

Zitat
Eine aktuelle Übersichtsarbeit, auf die ich leider keinen Zugriff habe:

Contribution of Retrotransposable Elements to Aging
http://link.springer.com/chapter/10.1007...-319-48344-3_13




Bitte sehr!

#17 RE: Retrotransposon von La_Croix 27.08.2017 10:23

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Wie piRNAs über springende Gene wachen
Wiener Forscher entschlüsseln Mechanismus im Erbgut
http://derstandard.at/2000063047349/Genwaechter-bpiRNAs




heterochromatin-dependent transcription machinery drives piRNA expression
Nuclear small RNA pathways safeguard genome integrity by establishing transcription-repressing heterochromatin at transposable elements. This inevitably also targets the transposon-rich source loci of the small RNAs themselves. How small RNA source loci are efficiently transcribed while transposon promoters are potently silenced is not understood. Here we show that, in Drosophila, transcription of PIWI-interacting RNA (piRNA) clusters—small RNA source loci in animal gonads—is enforced through RNA polymerase II pre-initiation complex formation within repressive heterochromatin. This is accomplished through Moonshiner, a paralogue of a basal transcription factor IIA (TFIIA) subunit, which is recruited to piRNA clusters via the heterochromatin protein-1 variant Rhino. Moonshiner triggers transcription initiation within piRNA clusters by recruiting the TATA-box binding protein (TBP)-related factor TRF2, an animal TFIID core variant. Thus, transcription of heterochromatic small RNA source loci relies on direct recruitment of the core transcriptional machinery to DNA via histone marks rather than sequence motifs, a concept that we argue is a recurring theme in evolution.
https://www.nature.com/articles/nature23...-O2nUo3EgBNU%3D

Ob es wohl beim Menschen eine gleich oder ähnlich funktionierende Regulation der Transposonen gibt?

#18 RE: Retrotransposon von Prometheus 03.09.2019 16:21

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Ein wichtiger neuer Denkanstoß:

Um die gesunde Lebensspanne dramatisch anzuheben, muss

1) die Reverse Transkritpase gehemmt werden
2) das angeborene Immunsystem stimuliert werden!

https://www.youtube.com/watch?v=JIyoABgkm-w&t=1968s

#19 RE: Retrotransposon von Joker 04.09.2019 11:26

Verständnisfrage:

Woher kommt die Reverse Transkriptase, die erst im Alter auftritt?

a.) Sie war schon immer im Genom

b.) Sie wird erst durch virale Infektionen (HSV, HPV, EBV...) im Laufe des Lebens erzeugt.


Im Falle der Antwort a.) wäre die Frage, warum sie erst im Alter aktiviert wird. Wieso nicht bereits im jungen Menschen? Was unterdrückt die RT in jungen Jahren?

#20 RE: Retrotransposon von Prometheus 04.09.2019 15:21

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Zitat von Joker im Beitrag #19
Verständnisfrage:

Woher kommt die Reverse Transkriptase, die erst im Alter auftritt?

a.) Sie war schon immer im Genom

b.) Sie wird erst durch virale Infektionen (HSV, HPV, EBV...) im Laufe des Lebens erzeugt.


Im Falle der Antwort a.) wäre die Frage, warum sie erst im Alter aktiviert wird. Wieso nicht bereits im jungen Menschen? Was unterdrückt die RT in jungen Jahren?


@Joker
Das ist eine ausgezeichnete Frage!

Im Wesentlichen Antwort a)., wobei sicherlich auch die eine oder andere erworbene Infektion mit zu Genschäden beitragen kann. Hauptsächlich wird das Genom aber von den Retrotransposonen regelrecht geschreddert!


Warum das erst im Alter passiert? Ein Grund sind die Hypomethylierungen die weite Teile der nicht codierenden DNA im Alter betreffen. dadurch werden die Retrotransposonen quasi "freigelegt":


Zitat von Prometheus im Beitrag #6
The mechanism of ageing: primary role of transposable elements in genome disintegration
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25837999



In der jungen Zelle bzw in der Keimbahn wird die Aktivierung der RT durch das Piwi-piRNA-System verhindert!

The Piwi-piRNA pathway: road to immortality
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28653810

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