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#21 RE: Retrotransposon von Prometheus 04.09.2019 16:09

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https://sci-hub.se/10.1111/acel.12630

#22 RE: Retrotransposon von Joker 04.09.2019 18:14

Zitat von Prometheus im Beitrag #20

Warum das erst im Alter passiert? Ein Grund sind die Hypomethylierungen die weite Teile der nicht codierenden DNA im Alter betreffen. dadurch werden die Retrotransposonen quasi "freigelegt":


Danke!
Ok, also man kann sagen, die Methylierungsmuster - in dem Fall die Stilllegung des Retrotransposons - gehen mehr oder weniger "zufällig" verloren.

Sozusagen eine Mutation der Epigenetik bzw. wenn ich Methionin restiktiere, dann vielleicht sogar noch etwas schneller?

Zeigt die Methionin-Restriktion hier ihre Schattenseite? Ist das unter dem Aspekt überhaupt sinnvoll?



Zitat von Prometheus im Beitrag #6

In der jungen Zelle bzw in der Keimbahn wird die Aktivierung der RT durch das Piwi-piRNA-System verhindert!



Soweit klar! Da werden die Retrotransposons "gesilenced". Und das Piwi-piRNA-System wird auf welche Weise in den Keimzellen oder überhaupt aktiviert?

Sirtuin 6 klingt gut, da können wir eingreifen, befürchte aber eher, dass dies nur ein "Workaround" ist und nicht das Piwi-piRNA aktiviert. Bin mir aber nicht sicher, wie und ob das Piwi mit den Sirtuinen zusammenhängt. Vermute mal gar nicht, da es nur die Reverse Transkriptase inhibiert, aber nicht das eigentliche Problem - aktives Retrotransposon auf der DNA - beseitigt.

Wie hoch ist die Chance, dass wir das Piwi-piRNA-System gezielt reaktivieren können, um die Retrotransposons erneut für z.B. 40 Jahre stillzulegen?

#23 RE: Retrotransposon von Joker 04.09.2019 20:25

Ok, hab was gefunden:

Zitat
Diese piRNAs werden ausschließlich in den spermatogenetischen Zellen der Hoden hergestellt



Das steht hier: https://de.wikipedia.org/wiki/PIWI-Proteine

In anderen Geweben - keine Chance!

Somit kann man es vergessen! Es bleibt wohl nur der gentechnische Eingriff(CRISPR), um die Retrotransposons dauerhaft stillzulegen. Oder eben immer SIRT6 aktivieren, um indirekt die Reverse Transkriptase teilweise stillzulegen, aber ob das den riesen Effekt bringt???

Die Retrotransposon-Alterungstheorie erklärt schon ziemlich schlüssig, warum viele Methoden bislang nicht den durchschlagenden Erfolg brachten. Nur bietet sie frustrierenderweise keine Lösung an, abgesehen von der SIRT6-Aktvierung, was die meisten bereits sowieso unbewusst machen:

Cyanidin, the life-extender in blueberries

Heidelbeeren (und anderes cyanidinhaltiges) nehmen die meisten, sei es als Pulver oder die Früchte. Das aktiviert SIRT6 sehr stark.

Wären Heidelbeeren alleine die Lösung, hätten bereits die Steinzeitmenschen ultralang gelebt. Die haben sicher tonnenweise Heidelbeeren gegessen. SIRT6 kann also nicht die alleinige Lösung sein. (Heidelbeeren und co. sind trotzdem sehr empfehlenswert!)

SIRT6 represses LINE1 retrotransposons by ribosylating KAP1 but this repression fails with stress and age.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25247314

Toll, dass es eben im Alter nicht mehr funktioniert, die Alterung zu unterdrücken. Ironie des Schicksals?


Retrotransposon ist wie ein versteckter Killer, der auf den letzten Metern des Marathons Lebensverlängerung - kurz vor dem Ziel - den Läufern auflauert und sie von hinten erledigt.


Es ist frustrierend, so ein Rückschlag!

#24 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 09:33

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Zitat von Joker im Beitrag #23
Ok, hab was gefunden:

Zitat
Diese piRNAs werden ausschließlich in den spermatogenetischen Zellen der Hoden hergestellt


Das steht hier: https://de.wikipedia.org/wiki/PIWI-Proteine

In anderen Geweben - keine Chance!




Das sehe ich anders: Der Signalweg spielt in allen Stammzellen, gerade auch in den somatischen Stammzellen (und in Krebsstammzellen!) eine wichtige Rolle!

Zitat
This pathway has pivotal roles at all steps of oogenesis and spermatogenesis, but also in somatic cells such as ovary and testis of Drosophila [15]. This axis also controls, although at lower levels of expression, numerous biological processes implicated in homeostasis, including brain maturation [59] pancreatic function [55], fat metabolism [60], and regeneration [61]. Indeed, this pathway was initially studied in gonads and implicated in gene silencing of germinal cells [43]


https://www.intechopen.com/online-first/...ome-integrity-/


Offenbar wird in einer großen Zahl der Krebserkrankungen das Piwi-piRNA-System fehlerhaft wieder eingeschaltet:

Zitat
PIWIL2 is mutated in approximately 15% of all cancers, notably in adenocarcinomas where 39% of patients carried mutations in the coding sequence. PIWIL1, PIWIL3, and PIWIL4 are mutated in 12%, 14%, and 7%, respectively, in all cancers, with mutations detectable in 21%–27% of adenocarcinomas. Interestingly, in cases of skin cancer (malignant melanomas and squamous cell carcinomas), PIWIL1, 2, 3, and 4 have been found to be mutated at differing positions in all samples tested.


https://stemcellsjournals.onlinelibrary.....1002/stem.1237



Auch interssant:

Piwi-interacting RNAs (piRNAs) and cancer: Emerging biological concepts and potential clinical implications
https://www.sciencedirect.com/science/ar...304419X18301665

#25 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 09:34

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@Joker

Ich sehe hier eine RIESIGE Chance, weil wir hier vermutlich den ENTSCHEIDENDEN Ansatz gegen DNA-Schäden und Krebserkrankungen gefunden haben!

Ehrlich gesagt ärgert es mich gerade enorm, dass ich mich zwar schon vor Jahren mit dem Thema beschäftigt habe, aber daraus keine praktischen Konsequenzen gezogen habe... Und dass, obwohl völlig klar ist, dass wir es hier mit einem fundamental wichtigen Mechanismus der Alterung zu tun haben!

#26 RE: Retrotransposon von Tizian 05.09.2019 09:53

Zitat von Prometheus im Beitrag #25
@Joker

Ich sehe hier eine RIESIGE Chance, weil wir hier vermutlich den ENTSCHEIDENDEN Ansatz gegen DNA-Schäden und Krebserkrankungen gefunden haben!

Ehrlich gesagt ärgert es mich gerade enorm, dass ich mich zwar schon vor Jahren mit dem Thema beschäftigt habe, aber daraus keine praktischen Konsequenzen gezogen habe... Und dass, obwohl völlig klar ist, dass wir es hier mit einem fundamental wichtigen Mechanismus der Alterung zu tun haben!


Was wären/sind denn Deine praktischen Konsequenzen, Prometheus?

#27 RE: Retrotransposon von Dr.Faust 05.09.2019 10:32

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Ja das ist ein interessanter Aspekt der Alterung. Und es würde auch die Praxis bestätigen,
nämlich dass die Alterung unbeeindruckt von allen Interventionen von einem gewissen
Alter fortschreitet. Das heißt natürlich nicht, dass man mit den bekannten Maßnahmen
nichts erreichen kann, im Gegenteil. Es ist ja auch etwas, wenn man von der Erscheinung angefangen
bis zur "Rundum-Fitness" im eher jüngeren Bereich bleiben kann.

Ich habe darüber bisher bei SENS und anderen führenden Organisationen und Firmen
bisher nichts darüber gelesen. das vorherrschende Thema bzgl. Interventionen ist Senolyse.

Es ist auch Epigenetik letzten Endes aber irgendwie anders als man es sich bisher vorgestellt
hat, wobei die bisher betrachtete Wirkung ja zusätzlich vorhanden ist.

Wir haben ja auch das bekannte Phänomen dass Keimzellen entweder nicht altern oder
aber in der Lage sind den "jugendlichen" Zustand sehr schnell wieder herstellen können
(wurde schon mal diskutiert).

Auf jeden Fall ein Ansatz dem man bevorzugt nachgehen sollte.

#28 RE: Retrotransposon von Joker 05.09.2019 10:40

Zitat von Prometheus im Beitrag #24

Das sehe ich anders: Der Signalweg spielt in allen Stammzellen, gerade auch in den somatischen Stammzellen (und in Krebsstammzellen!) eine wichtige Rolle!


Und du hast Recht!

Das deutsche Wikipedia liefert mal wieder Falschinformationen. Im englischen Wiki steht es hingegen richtig.

Zitat von Prometheus im Beitrag #24

Offenbar wird in einer großen Zahl der Krebserkrankungen das Piwi-piRNA-System fehlerhaft wieder eingeschaltet:



Die Bekämpfung des Krebs ist das eine, die des Alterungsprozesses das andere.

So sehr ich Krebsbekämpfung wichtig finde, und die Hälfte meines Regimens zielt darauf ab, also ich unterschätze das Thema sicher nicht, so muss ich dennoch sagen, dass es wichtiger ist, das Leben erst einmal über die 120 Jahre hinaus verlängern zu können.

Priorität 1 hat die Überwindung der bekannten Maximalalters, die Hürde mit 120 ist schwer zu nehmen, das merken wir - denke ich - alle.

Das Retrotransposon könnte eine solche schwer zu überwindende Hürde darstellen. Die Hürde erst einmal zu überwinden wäre das vorrangige Ziel. Die Krebsbekämpfung steht für mich erst an 2. Stelle.

Das WIE ist allerdings sehr problematisch. Es ist fast so, als hätte ein Genius diese kleine fiese Zeitbombe absichtlich eingebaut, um uns zu ärgern.

Es gibt nicht nur eine roten und einen grünen Draht, es gibt 100 Drähte!

Zitat von Prometheus im Beitrag #25
Ehrlich gesagt ärgert es mich gerade enorm, dass ich mich zwar schon vor Jahren mit dem Thema beschäftigt habe, aber daraus keine praktischen Konsequenzen gezogen habe


Es gibt so viele Baustellen, dass man schnell etwas aus dem Auge verliert. Geht mir auch manchmal so.

Ich schließe mich Tizian an, und würde mich auch für die praktischen Konsequenzen interessieren. Wie entschärft man die Zeitbombe?

#29 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 11:06

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Glücklicherweise ist der Themenbereich Krebsvermeidung relativ eng mit den Retrotransposonen verknüpft - das bedeutet, wenn wir Maßnahmen durchführen, die eine bekannte Anti-Krebs-Wirkung haben, MÜSSEN diese Maßnahmen bereits in irgendeiner Form auch hemmend in das Retrotransposon-Desaster eingreifen!

Zum Beispiel Melatonin. Jede Wette...!

Functional Interaction between Melatonin Signaling and Noncoding RNAs
https://sci-hub.se/https://www.sciencedi...043276018300535

Im alten Indien wurden Verjüngungsmaßnahmen unter anderem mit Hilfe von wochenlanger Dunkelheit durchgeführt: RE:Kaya Kalpa

By the way... Hat jemand schon einmal darüber nachgedacht, Melatonin nicht nur abends, sondern mehrmals täglich zu nehmen?

#30 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 11:10

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Resveratrol & Pterostilben hatte ich ja schon erwähnt... sie haben hemmende Eigenschaften für die Reverse Transkriptase:

Natural Stilbenoids Isolated from Grapevine Exhibiting Inhibitory Effects against HIV-1 Integrase and Eukaryote MOS1 Transposase In Vitro Activities
http://journals.plos.org/plosone/article...al.pone.0081184

#31 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 11:14

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Zitat von Joker im Beitrag #28

Es gibt nicht nur eine roten und einen grünen Draht, es gibt 100 Drähte!


Die 100 Drähte sind alle miteinander verflochten, es würde mich nicht wundern, wenn man sie an der einen oder anderen Stelle alle gleichzeitig erwischen kann.
Muss mich da wohl noch weiter einlesen...:

A Single Mechanism of Biogenesis, Initiated and Directed by PIWI Proteins, Explains piRNA Production in Most Animals
https://www.sciencedirect.com/science/ar...097276518306415

#32 RE: Retrotransposon von Dr.Faust 05.09.2019 12:07

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Wenn man Anti-Aging so betreibt wie bisher, dann ist die Krebswahrscheinlichkeit
mit 120 nahe 100%. Um das etwas zu verbessern, hilf momentan wohl hauptsächlich
ein starkes Immunsystem und die Vermeidung karzinogener Stoffe und Aktivitäten.

Wenn man die langsame Zerstörung des Genoms aufhalten kann, wird die Krebswahrscheinlichkeit
sinken. Insofern sehe ich dass Krebs und Alterung eng miteinander verflochten sind.

de Grey hat Krebs auch in die Liste seiner primären Alterungsfaktoren aufgenommen.
Seinen Vorschlag, die Telomerase abzuschalten, scheint mir aber nicht der richtige Ansatz.
Sie extrem zu pushen, aber auch nicht. Aber das ist hier nicht Thema.

Aus systemtheoretischer Sicht denke ich auch, dass in geordneten, also nicht chaotischen
systemen, immer ein gewisse hierarchische Organisation gegeben ist. Es gibt nicht
100 unabhängige Drähte. So komplex die Zelle ist, sie ist dennoch nicht chaotisch. Zwar nicht
komplett determiniert, trotzdem geordnet.

#33 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 12:24

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Zitat von Dr.Faust im Beitrag #32
Wenn man Anti-Aging so betreibt wie bisher, dann ist die Krebswahrscheinlichkeit
mit 120 nahe 100%. Um das etwas zu verbessern, hilf momentan wohl hauptsächlich
ein starkes Immunsystem und die Vermeidung karzinogener Stoffe und Aktivitäten.


Darauf will ich ja hinaus! Die Vermeidung karzinogener Stoffe ist sicher nicht verkehrt, verhindert aber nicht die EXPONENTIELL auftretenden DNA-Schäden durch die Aktivierung der Retrotransposonen!

Ich hätte es übrigens anders herum forumuliert: Wenn man "nur" karzinogene Stoffe meidet und das Immunsystem stärkt, liegt die Krebswahrscheinlichkeit bis zum 120. Lebensjahr bei nahezu 100%.!

Zur Krebsprävention sollten wir in erster Line die Retrotransposonen stoppen!
Ruhig zunächst mit "workarounds". Brainstorming bitte! Welche Ansatzmöglichkeiten kommen in Betracht?

#34 RE: Retrotransposon von Joker 05.09.2019 12:40

Zitat von Prometheus im Beitrag #33

Zur Krebsprävention sollten wir in erster Line die Retrotransposonen stoppen!
Ruhig zunächst mit "workarounds". Brainstorming bitte! Welche Ansatzmöglichkeiten kommen in Betracht?




Resveratrol nehme ich bereits seit über 10 Jahren. Wenn ich mich recht erinnere habe ich 2008 oder 2009 damit angefangen. Jedoch cycle ich, also mache auch mal längere Pausen, das können auch mal Monate sein.

Diese Pausen wären allerdings theoretisch nicht so gut, weil dann ja die "Zeitbombe" Retrotransposon zündet.

Cyanidin, nach dem Paper, was ich oben postete, ja der beste SIRT6-Aktivator nehme ich bereits täglich, bzw. versuche täglich frische oder getrocknete Beeren zu mir zu nehmen, sowie diverse Supplements mit Heidelbeerpulver etc...

Melatonin in Hochdosis jeden Abend. Tagsüber würde ich das nicht empfehlen, macht müde. Mehr geht definitiv nicht!

Nicotinamid-Ribosid ist ebenfalls geplant zu nehmen, wirkt mit dem SIRT6 zusammen.

Somit mache ich ja bereits alles, was man machen könnte. Das einzige was theoretisch noch zusätzlich machbar wäre, wäre die pharmakologische Intervention.

Reverse Transkriptase-Inhibitoren wie sie zur Behandlung von HIV-Infektionen verwendet werden, die könnten noch einen Effekt haben. Die müsste man dann aber auch permanent nehmen. Ich frage mich gerade, ob gesundheitsbewusste HIV-Patienten gegenüber den Otto Normalos evenuell sogar einen Überlebensvorteil haben.


Eine wichtige Frage wäre auch, ob seneszente Zellen besonders anfällig für Retrotransposons sind.

#35 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 12:51

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Inhibition of LINE-1 Retrotransposition by Capsaicin
https://doi.org/10.3390/ijms19103243

#36 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 14:31

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Myricetin und Delphinidin (allerdings nicht so potent wie Cyanidin)

Natural polyphenols as sirtuin 6 modulators
https://www.nature.com/articles/s41598-018-22388-5
https://www.nature.com/articles/s41598-018-22388-5/tables/1

#37 RE: Retrotransposon von Prometheus 05.09.2019 15:02

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Zitat von Joker im Beitrag #34

Resveratrol nehme ich bereits seit über 10 Jahren. Wenn ich mich recht erinnere habe ich 2008 oder 2009 damit angefangen. Jedoch cycle ich, also mache auch mal längere Pausen, das können auch mal Monate sein.

Diese Pausen wären allerdings theoretisch nicht so gut, weil dann ja die "Zeitbombe" Retrotransposon zündet.



Sagen wir es mal so: Solange die Hemmung durch andere Maßnahmen sichergestellt ist, wäre es aus meiner Sicht kein großes Problem, mit einer einzelnen Substanz zu pausieren.

Andererseits: Eine effektive Hemmung der Reversen Transkriptase könnte den nachteiligen Effekt haben, dass dadurch auch die Telomerase gehemmt wird. (Die ist allerdings sowieso in den meisten Geweben nicht wirklich exprimiert...) Das könnte man berücksichtigen, wenn man die Telomerase zyklisch aktivieren möchte.

Zitat
Reverse Transkriptase-Inhibitoren wie sie zur Behandlung von HIV-Infektionen verwendet werden, die könnten noch einen Effekt haben. Die müsste man dann aber auch permanent nehmen. Ich frage mich gerade, ob gesundheitsbewusste HIV-Patienten gegenüber den Otto Normalos evenuell sogar einen Überlebensvorteil haben.



Möglich wäre das.
Die HIV-Behandlung wurde allerdings - vor allem aus Kostengründen - bis vor wenigen Jahren erst dann begonnen, wenn die Helferzellzahl unter 350/µl lag. Also zu einem Zeitpunkt, an dem das Immunsystem bereits schwer geschädigt war. Bei unentdeckter Infektion oft sogar erst wenn die Helferzellen komplett zerschossen waren und bereits Symptome der AIDS-Erkrankung bestanden. Das dürfte die Überlebensstatistik negativ verfälschen.


Zitat
Eine wichtige Frage wäre auch, ob seneszente Zellen besonders anfällig für Retrotransposons sind.



Ja! Und eine antiretrovirale Behandlung kann den senescence-associated secretory phenotype (SASP) deutlich reduzieren:
https://www.brown.edu/news/2019-02-06/aging

#38 RE: Retrotransposon von Speedy 05.09.2019 17:58

Zitat von Prometheus im Beitrag #29

By the way... Hat jemand schon einmal darüber nachgedacht, Melatonin nicht nur abends, sondern mehrmals täglich zu nehmen?


Mache ich damit nicht meinen kompletten Schlafrhythmus kaputt?

#39 RE: Retrotransposon von Prometheus 06.09.2019 09:47

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Zitat von Speedy im Beitrag #38
Zitat von Prometheus im Beitrag #29

By the way... Hat jemand schon einmal darüber nachgedacht, Melatonin nicht nur abends, sondern mehrmals täglich zu nehmen?


Mache ich damit nicht meinen kompletten Schlafrhythmus kaputt?



Intuitiv würde ich sagen ja. Aber baut der Tag-Nacht-Rhythmus wirklich ausschließlich auf Melatonin auf?
Eigentlich habe ich hier ein off-Topic Thema angerissen. Es ist auch definitiv keine Empfehlung von mir, mehrmals täglich Melatonin zu nehmen!

#40 RE: Retrotransposon von Prometheus 06.09.2019 09:48

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Krafttraining unterdrückt die Retrotransposonen im Muskelgewebe:

Acute and chronic resistance training downregulates select LINE-1 retrotransposon activity markers in human skeletal muscle.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29351416

Es gibt auch eine Vielzahl von weiteren Möglichkeiten um mit SIRT6-Aktivatoren gegenzusteuern:

Elfenblumen:

Icariin Intervenes in Cardiac Inflammaging through Upregulation of SIRT6 Enzyme Activity and Inhibition of the NF-Kappa B Pathway
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4320867/

Hochdosis-Quercetein und Luteolin:

Zitat

[...]oleoylethanolamide having the strongest activity (EC50 value of 3.1 μm). Quercetin and luteolin were demonstrated to have dual functionality with respect to SIRT6 activity; namely, they inhibited SIRT6 activity with IC50 values of 24 and 2 μm, respectively, and stimulated SIRT6 activity more than sixfold (EC50 values of 990 and 270 μm, respectively).


N-Acylethanolamines Bind to SIRT6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26607666

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