Lamin A-Expression und physikalische Verjüngung

Ich möchte mit euch in Kürze einige Faktoren der Alterung besprechen, die wir bislang aus meiner Sicht leider noch vernachlässigt haben, die aber eine hohe Relevanz für uns haben und auch eine Vielzahl an rational begründbaren Handlungsmöglichkeiten eröffnen!

Wenn man eine (stark vereinfachte) Kausalkette für die Alterung erstellen möchte, könnte man folgendes Szenario skzzieren:

Lamin A-Dysregulation → Telomerverkürzung/Retrotransposon-Aktivierung → DNA-Schadensantwort → Aktivierung von NF-κB / cGAS-STING / Inflammasom-Aktivierung → Inflammaging

Natürlich gibt es überall Feedback-Loops und an jeder Stelle auch Möglichkeiten, den Teufelskreis zu durchbrechen. Wenn man sich aber anschaut, was relativ weit "upstream" gelegen ist, nämlich der LaminA-Kernmembranverlust (Stichwort "Laminopathie"), dann denke ich dass wir gerade hier ein paar ungehobene Schätze finden können!



Lamin A/C (Kernlamina-Proteine) stabilisieren:

-Kernarchitektur

-Chromatinorganisation

-Telomerverankerung an der Kernperipherie

-DNA-Reparaturprozesse



Veränderungen der Lamin-A/C-Produktion (oder Mutationen wie bei Progerie) führen zu:

- gestörter Telomerorganisation

- erhöhter DNA-Schadensantwort

-beschleunigter Telomererosion

- zellulärer Seneszenz

-inflammatorischer Signalaktivierung



Man kann die Kernlamina-Proteine quasi als „strukturelle Voraussetzung“ sehen, die bestimmt, wie stabil Telomere überhaupt sind!

Sehr eindrucksvoll sieht man die Effekte einer geschädigten Kernmembran bei der Progerie (Hutchinson-Gilford-Syndrom).

Daher stellt sich natürlich die Frage, wie man die reduzierte LaminA-Produktion im Alter wiederherstellen kann!

Man kann natürlich argumentieren, dass mit einer umfassenden epigenetischen Verjüngung höchstwahrscheinlich auch die Lamin-A-Produktion wieder normalisiert wird, aber das hilft uns in der aktuellen Situation noch nicht wirklich weiter: Wir benötigen Optionen, um die Lamin-A Produktion heute schon beeinflussen zu können! Und dafür gibt es in der Tat einige Optionen.

Entscheidend für die LaminA-Expression ist nämlich die Aktivierung von Mechanotransduktionswegen (Integrine, YAP/TAZ)!

Diese Mechanotranduktionswege lassen sich bekannterweise mit Sport aktivieren, und das bestätigt Bewegung als extrem wichtigen Anti-Aging Faktor.
Aber auch das Dehnen sollte geeignet sein, die Mechanotransduktionswege zu aktivieren. Sogar eine vertiefe Atmung (z.B. Atemmeditation, Yoga) kann über Strömungs- und Scherkräfte (fluid shear stress) eine YAP/TAZ-Aktivierung bewirken.

Weitere Optionen zur YAP/TAZ-Aktivierung:

-Änderungen der extrazellulären Osmolarität (z.B. Sauna)
-Variation von hydrostatichem Druck (z.B. Kipptisch, Handstand)
-Niederfrequente Vibration (Vibro-Platte)
-Elektromagnetische und elektrische Felder (Pulsierende Magnetfeldtherapie, PEMF)
-Niedrigintensiver Ultraschall

Man muss dabei selbstverständlich immer die hormetische Reizschwelle beachten.

Einige interessante Studien für den tieferen Einstieg in das Topic:

Lamin A to Z in normal aging
https://www.aging-us.com/article/204342/text

Lamin A involvement in ageing processes
https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101073

Unter normalen Bedingungen agiert Lamin A als Sensor für intrinsischen (z. B. oxidativer Stress, Replikationsstress) und extrinsischen Stress (z. B. Umweltfaktoren, mechanische Belastung). Die Zelle reagiert darauf unter anderem mit einer kurzfristigen Abnahme der ZMPSTE24-Aktivität, es sammelt sich mehr Prelamin A an und über p21/HDAC2 und wird das DNA-Reparatur-Signaling aktiviert. Nach Stressabbau erfolgt dann normalerweise die Reifung zu Lamin A. Das Problem ist eine chronische Daueraktivierung, bei der sich das unreife Prelamin A ansammelt und in der Konsequenz weniger Lamin A in der Kernmembran vorhanden ist - mit der in #1 skizzierten Kaskade als Konsequenz.

Die Alterung des Menschen ist mit einer verminderten Produktion von Lamin A/C in hämatopoetischen Leukozyten assoziiert und ein Kausalfaktor für Atheriosklerose:

Lamin A/C Expression in Hematopoietic Cells Declines During Human Aging and Constrains Atherosclerosis in Mice
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12379799/

Im Grunde geht es aus meiner Sicht klar um eine Hormesis-Response:

- Wir brauchen die Aktivierung von Mechanotransduktionswegen, damit die Zelle zu Reparaturprozessen und zu einer Stärkung der Kernmembran durch mehr Lamin A angeregt wird.
- Die Regeneration sollte möglichst vollständig erfolgen bevor ein neuer Stressreiz gesetzt wird.
- Gleichzeitig wäre es sinnvoll, die potentiell zu einer Chronifizierung führenden Feeback-Loops zu hemmen, insbesondere wenn bereits ein lokales oder systemisches Inflammaging vorliegt.


Kassische Beispiele für ein suprahormetisches, chronisch aktives YAP/TAZ-Signalling wären der Tennisellbogen oder ganz allgemein die chronischen Schmerzen im Bereich von Gelenken und Muskelansätzen.