RE: RE:Rapamycin - 2

Eine unerwünschte Wirkung von Rapamycin im Tierexperiment besteht in einer schlechteren Insulin-Sensitivität. (=Tendenz zu höheren Blutzuckerwerten).
Stoppt man die Rapamycin-Gabe, ist auch die Insulin-Sensitivität kurze Zeit später wieder hergestellt. Eine Möglichkeit wäre es, mTORC1 gezielter zu hemmen, oder mit Metformin zu kombinieren:

http://www.researchgate.net/profile/Adam...7aa4d56e03c.pdf

Das Rapamycin auf Mäuse lebensverlängernd wirkt, wissen wir längst. Interessant ist aber auch die Frage, wie sich die Maus dabei fühlt und ob sie auch wirklich gesünder lebt:

Health Effects of Long-Term Rapamycin Treatment: The Impact on Mouse Health of Enteric Rapamycin Treatment from Four Months of Age throughout Life.
http://journals.plos.org/plosone/article...al.pone.0126644

Zusammenfassend: Die Mäuse in der Studie hatten dank Rapamycin-Behandlung ein besseres Schlafmuster. Andere Meßparameter zeigten wiederum geschlechtsspezifische Verbesserungen und Verschlechterungen: Kraft und Körpergewicht verbesserten sich z.B. nur bei weiblichen Mäusen. Männliche Mäuse hatten beim Performance-Test etwas schlechtere Karten.

Rapamycin war dabei mit 14ppm dem Futter beigemischt - die Daten gelten also für eine kontinuierliche Rapamycin-Gabe.

"Intermittierende Rapamycin-Anwendung durchbricht den Teufelskreis von Inflammation und Seneszenz. Einmal unterbrochen, muss sich dieser erst einmal wieder neu aufbauen. Somit könnte eine intermittierende Rapamycin-Therapie ein Weg sein, um die Vorteile von Rapamycin zu erhalten und die Nebenwirkungen zu reduzieren."

New paradigm for treating 'inflammaging' and cancer
http://www.sciencedaily.com/releases/201...50706114120.htm

Im Original:
MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation
http://dx.doi.org/10.1038/ncb3195

Aminosäuren aktivieren eher mTORC1, Insulin aktiviert eher mTORC2.

Die mTORC2-Hemmung von Rapamycin ist unerwünscht. Man könnte aber auch ein Stufe weiter oben in der Kaskade hemmen - und dadurch mTORC1 gezielter hemmen:



Scientists discover a pathway that controls cancer cell proliferation by nutrients
http://www.sciencedaily.com/releases/201...50813130451.htm

Auch im Gehirn gibt es typische epigenetische Veränderungen durch die biologische Alterung.
Diese Veränderungen lassen sich bei Mäusen sowohl durch Kalorienrestriktion als auch durch Rapamycin rückgängig machen!

Allerdings: Durch Kalorienrestriktion und durch Rapamycin wird nicht allein die epigenetische Alterung rückgängig gemacht.
Es treten nämlich zusätzlich einige von der Alterung unabhängige epigenetische Veränderungen auf. Vermutlich sind nicht alle davon erwünscht...

Histone modifications change with age, dietary restriction and rapamycin treatment in mouse brain.
http://europepmc.org/abstract/med/26021816

Die unerwünschten Wirkungen von Rapamycin auf die Glukosetoleranz treten nicht mehr auf, wenn man Mäuse nicht täglich, sondern alle 5 Tage behandelt:

Zitat

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We treated a new cohort of C57BL/6J males with vehicle, rapamycin dosed intermittently once every 5 days (1×/5 days), or rapamycin dosed daily (1×/day) at 2 mg/kg starting at 9 weeks of age. After 3 weeks, we performed a fasting glucose tolerance test on the day immediately following administration of rapamycin to the 1×/5 days mice. We observed no effect of intermittent rapamycin on glucose tolerance, while daily rapamycin treatment caused a robust decrease in glucose tolerance

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Andere mTOR-Inhibitoren wirken zwar ähnlich stark wie Rapamycin, haben aber weniger negative Effekte auf die Glukosetoleranz:

Zitat

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Despite the very similar effects of daily rapamycin, everolimus, and temsirolimus on fasting blood glucose (Fig. 5C), everolimus and temsirolimus both had a reduced impact on glucose tolerance compared to daily rapamycin [...]We wondered whether the reduced effect of the rapamycin analogs on glucose and pyruvate tolerance was correlated with reduced inhibition of mTOR signaling, and we analyzed the impact of the three rapalogs on S6 and AKT S473 phosphorylation. In muscle, liver, adipose, and heart tissue, we found that all three rapalogs were equally efficacious in inhibiting S6 phosphorylation (Fig. 5D and S5A–C). Interestingly, while daily rapamycin and temsirolimus inhibited AKT S473 phosphorylation in muscle (Fig. 5D), everolimus had no significant effect.

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Bei Everolimus sind also bei vergleichbarer Wirkung die unerwünschten Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel und auf die Muskeln deutlich geringer!

Alternative rapamycin treatment regimens mitigate the impact of rapamycin on glucose homeostasis and the immune system
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12405/full

Neue Daten zu intermittierend verabreichten Rapamycin: Das Konzept geht bei Mäusen tatsächlich auf:



"Here, we report for the first time that an intermittent rapamycin treatment regimen starting as late as 20 months of age can extend the life span of female C57BL/6J mice. Our work demonstrates that the anti-aging potential of rapamycin is separable from many of its negative side effects and suggests that carefully designed dosing regimens may permit the safer use of rapamycin and its analogs for the treatment of age-related diseases in humans."
Intermittent Administration of Rapamycin Extends the Life Span of Female C57BL/6J Mice.
http://biomedgerontology.oxfordjournals....g&pmid=27091134

Die bekannten Rapamycin-Nebenwirkungen lassen sich der Studie zufolge also tatsächlich durch eine intermittierende Rapamycin-Gabe weitgehend vermeiden.
Interessant auch, dass die Mäuse unter Rapamycin schlank blieben, und die fettfreie Körpermasse sogar zugenommen hat.

Josh Mitteldorf zum Thema Rapamycin:

"Rapamycin is presently the best candidate we have for a drug to extend life in humans. It is expected to extend “health span” as well as lifespan, lowering incidence of cancer, heart disease and stroke. But is it “safe and effective” for use in people? We may never know, because its patent has run out, and there is no company motivated to invest the cost of a human trial."

Rapamycin Redux
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...apamycin-redux/

Bei Mäusen reicht es, Rapamycin ausschließlich im mittleren Lebensalter zu geben, um die Lebensspanne um bis zu 60% zu verlängern.
Rapamycin entfaltet einen großen Teil seiner Wirkung möglicherweise über das Mikrobiom:

Zitat

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Here we show that 3 months of rapamycin treatment is sufficient to increase life expectancy by up to 60% and improve measures of healthspan in middle-aged mice. This transient treatment is also associated with a remodeling of the microbiome, including dramatically increased prevalence of segmented filamentous bacteria in the small intestine.

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Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice
https://elifesciences.org/content/5/e16351

Bei Mäusen wirkt Rapamycin krebspräventiv, mit Ausnahme von hämatopoetischen Neoplasien die bei Rapamycin häufiger auftreten.

Kommentar Prometheus:

Das Rapamycin in der Wachstumsphase kontraproduktiv ist, dürfte klar sein. Aber es macht durchaus auch Sinn, Rapamycin im hohen Mäusealter wieder wegzulassen - spätestens dann, wenn der Organismus durch die Alterung in einen katabolen Zustand gelangt.

@mithut

Inflam-Aging ist ein Prozess, in dem es sowohl ein zu wenig an Entzündung gibt (funktionelles Defizit) als auch ein zu viel an (nicht funktioneller) Entzündung, die sich nicht mehr selbst limitieren kann.

Ja, eine mTOR-Hemmung wirkt antiinflammatorisch.
Ja, eine (Low-Dose) mTOR-Hemmung kann die Funktionalität des Immunsystems wieder verbessern.

Eine mTOR-Hemmung kann sowohl Autophagie als auch Apoptose fördern, abhängig vom Kontext und natürlich von der Dosis. Allerdings ist Rapamycin ist eine Substanz mit der auch viel verkehrt gemacht werden kann! Für Rapamycin kann ich derzeit definitiv KEINE Empfehlung aussprechen.

Rapamycin ist dennoch ein interessantes Modell für eine pharmakologische Lebensverlängerung, man kann daraus viel lernen.

Zitat

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Bis dahin also IF und Resveratrol als AMPk-Aktivierung!?
(Das erscheint mir logischer, natürlicher und auch vertretbarer.)

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Fasten ist Goldstandard für AMPK-Aktivierung und mTOR-Hemmung.
Wer sich ein wenig auskennt, kann sich natürlich auch über einige "Kniffe" Gedanken machen. Fastenmimetika gibt es viele. Allen gemeinsam ist, dass sie nur einzelne Teilaspekte des Fastens nachahmen können.

Eine Studie mit niedrig dosiertem Rapamycin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit:

Effect of Low-Dose Rapamycin on Senescence Markers and Physical Functioning in Older Adults with Coronary Artery Disease: Results of a Pilot Study.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27883166

Unmittelbare Effekte auf den Stoffwechsel:

-Senkung von Interleukin 6
-Senkung von TNF Alpha
-Weniger p16 und
-Mehr PPAR Gamma im Fettgewebe

Keine Verbesserung bezüglich der Gebrechlichkeit der älteren Patienten.
(Hätte ich aber auch nicht erwartet).