RE: Senolysis Program-Brainstorming - 6

Aus 2020, frei zugänglich:

https://www.mdpi.com/2072-6643/12/5/1344


Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research

The Role of Autophagy and SASP in Senescence and Their Regulation by PolyphenolsThe multicomponent secretion of a huge variety of proteins, including soluble signalingfactors, proteases, insoluble extracellular matrix proteins, and non-protein components, collectivelyreferred to as senescence-associated secretory phenotype (SASP) is a key feature of cell senescenceinduced by replicative exhaustion or stressors [176–179]. Recent data from several laboratorieshave revealed that senescent cells accumulate with age resulting in an increase in SASP activity intissues andorgans [180–183]. SASP mediates the negative impact of senescent cells on other cellsvia chronic inflammation and accelerates aging in tissues [177,184]. It was established that SASPcould promote cardiovascular aging [185], osteoarthritis [186,187] musculoskeletal senescence [188],atherosclerosis [189], increased blood clotting [190], kidney dysfunction [191], and cancer [192].However, it must be noted that the senescence mainly occurs on replicative cells and not all cellsundergo senescence during aging.The mechanisms of SASP regulation are based on both transcriptional and post transcriptionalcontrol of different gene expression [193]. For example, research has provided evidence for thenuclear factor-κB (NF-κB) is major transcription factor of the regulation of SASP componentsexpression [194,195]. There are DDR (DNA damage response)-dependent and independent mechanismof post transcriptional control of SASP regulation [196]. As has been previously reported in the literaturethat one of the DDR-dependent mechanisms of SASP regulation is dependent on the autophagy [197,198].It should be noted that two types of autophagy (basal autophagy versus oncogene-induced one) regulateSASP differently [199]. Kang and coauthors have reported that GATA4, an important regulator ofSASP, is degraded by p62-mediated autophagy [197]. In this context, one important observation isthat, a reduction in autophagic capacity contributes to the accumulation of GATA4 in senescent cellsand SASP activation. The key point of GATA4 regulation is the requirement of ‘general’ autophagyactivity [197,199].On the other hand, according to studies carried out by the Narita’s group, oncogene-inducedsenescence triggered activation of autophagy leading to the upregulation of SASP components [198,200].It was also shown that a specialized type of autophagy called the TOR-autophagy spatial couplingcompartment (TASCC), has been involved in this process. It is important to highlight the fact thatmTOR accumulation was induced by TASCC which in turn leads to acceleration of the synthesis ofSASP factors (Figure 2).As mentioned above there is multilevel control of both autophagy and SASP in cellularsenescence [177,201,202]. These control mechanisms may interplay and overlap to some extent [199,203].Crosstalk between major signaling pathways of these processes is an important element for a betterunderstanding of the regulation of cell senescence by polyphenols. There are some crucial elements ofinterconnections between signaling pathways, such as SIRT1, mTOR, NF-κB [201].Polyphenols are known to be able to activate autophagy through various mechanisms [204],one of which is the activation of SIRT1 protein by polyphenols based on by stabilizing SIRT1/peptideinteractions in a substrate-specific manner [205–207]. SIRT1 can trigger autophagy by activating autophagy-related proteins such as (Atg) 5 and 7 and LC3 [49,208]. The indirect mechanism is based on activationof FOXO1 which induces the expression of Rab7 leading to the maturation of autophagosomesand endosomes [209]. In addition, SIRT1 may induce Bnip3-mediated autophagy via activationFOXO3 [208,210]. One of the most important results of SIRT1 activation caused by exposure topolyphenols is the negative regulation of the mTOR signaling pathway, which also leads to activationof autophagy via ULK1/2-ATG13-FIP200 complex [

Hallo allerseits,

Da ich nicht den ganzen Thread durchkramen will: Wer hier hat Erfahrung mit Nano-liposomalen Polyphenolen als AMPK-Aktivatoren gemacht? Das erscheint mir doch aktuell der sinnvollste Weg AMPK, wie auch NRF2, über einen sehr schnellen "Kick" (Anflutungszeit, Dosis) zu triggern. Zudem ist ja alles graue Theorie wenn nicht auch genug NAD+ da ist...

Das Kaufmann-Buch wurde hier ja mal erwähnt - habs inzwischen durchgelesen - ganz nett - tolle Einführung, u.a. in AMPK/SIRT/mTOR/PARP etc. Allerdings übersieht Sie auch einiges in Bezug auf Keap1/Nrf2 - welche die meisten Ihrer Supps auch modulieren. AMPK & Co. geht eben meist einher mit Nrf2-Aktivatoren. So fehlen mit speziell die Hinweise zu den nötigen intermitierenden Zufuhren, dem Timing und auch die Art der Zufuhr - wovon dann auch die Dosierungen abhängen. Die Dosen die Sie angibt sind dann auch teils irreführend - weil die Extrakt-Qualitäten nicht genau bzw. gar nicht spezifiziert sind.

VG
H.C.

Ich wusste bislang gar nicht, dass der SSRI Sertralin ein potentes Senolytikum ist. Kürzlich mal bei Medline zufällig gesehen.

Zitat von Speedy im Beitrag #131

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SSRI Sertralin

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Gibt es denn irgendwelche Untersuchungen wie sich Sertralin auf die Lebensspanne von Modellorganismen auswirkt? Aufgrund der mTOR Hemmung und der senolytischen Effekte eigentlich positiv denk ich mal, wenn da nicht der negative Einfluss von Serotonin wäre.

Wie verhalten sich Senolytika denn in Hinblick auf den Herzmuskel? Bei zu langem Fasten gibt es ja kritische Stimmen, die Gefahren für das Herz sehen. Herzmuskelzellen können sich auch nur begrenzt teilen und regenerieren. Also mit starken Senolytika wäre ich glaube ich vorsichtig derzeit.

https://medicalxpress.com/news/2021-12-n...vitamin-b2.html

Bitte lesen. Nicht in erster Linie Senolyse (aber auch), sondern Seneszenz-Prävention durch Riboflavin?

Das B2 den Energiestoffwechsel und Zellatmung positiv beeinflussen kann bzw. notwendigerweise für gescheite Funktion der Mitos verfügbar sein muss ist sicher nicht neu.

Bzgl. AMPKs zellbiologischer Rolle hinsichtlich Seneszenz ließt sich das hier ja etwas befremdlich.


Research Methodology

The research team discovered a phenomenon whereby resistance to cellular senescence occurred as a result of increasing the amount of SLC52A1 produced. SLC52A1 is the protein responsible for transporting vitamin B2 into cells (vitamin B2 transporter). When SLC52A1 production was increased, cellular senescence did not occur immediately even under stress conditions (where human cells were treated with a drug to injure the DNA and induce aging). Following on from this, the researchers conducted an experiment where they exposed the cells to stress and then increased the amount of vitamin B2 in the culture solution. They found that resistance to senescence increased in accordance with the amount of vitamin B2 in the solution. Inside the cell, vitamin B2 is converted into a substance called Flavin Adenine Dinucleotide (FAD), a coenzyme that promotes the chemical reactions necessary for biological activities such as energy production. In fact, the amount of FAD in cells exposed to stress increased, which resulted in the vitamin B2 that had been transported into the cells to be converted into FAD, thus suppressing senescence.

Next, the research team focused on the mitochondria to investigate the mechanism behind FAD's suppression of cellular senescence. It is known that functional decline in mitochondria causes cellular senescence, and that FAD is essential for energy production in mitochondria as it functions as a respiratory chain complex II coenzyme. When the researchers investigated the response of the mitochondria, they were surprised to find that mitochondrial activity temporarily increased in cells subjected to stress, with the subsequent decline in activity resulting in senescence. Furthermore, the researchers were able to maintain the high level of stress-mediated mitochondrial activity by increasing the amount of vitamin B2 in the culture solution, which also allowed a high level of anti-aging to be maintained.

Finally, the researchers sought to illuminate how mitochondrial activity and anti-aging are connected. To do this, they investigated the activity of the enzyme AMPK, which detects when there is insufficient energy inside a cell, and discovered that AMPK activity is suppressed by mitochondrial activity. Conversely, suppressing mitochondrial activity with a drug caused AMPK to be activated, and sends signals to the protein p53, that induces cellular senescence) to stop cell division thus resulting in an aged state. The above results reveal that Vitamin B2 increases mitochondrial activity in cells exposed to stress and prevents aging by suppressing the functions of AMPK and p53.

Fisetin+OPC+Quercetin+Langer Pfeffer für 3 Tage jeweils in High-dose so mache ich es derzeit alle 3-4 Monate mal. Verträglichkeit ist OK außer wenn ich es mit der Fisetin Menge übertreibe und folglich Grippe ähnliche Symptome auftreten. Bei Hochdosis Langer Pfeffer beachten es kann ein Hitzegefühl auftreten.

#142 Der neue Thread ist schon geschlossen?
Bin mir auch nicht sicher, ob die natürliche Variante in jedem Fall ebenbürtig oder besser als Medikamente sein wird.
FOXO4-DRI beispielsweise scheint über die Interaktion mit p53 zu wirken: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30246-5.pdf
Ob man bei den Mäusen auch bspw. nur mit Fasten so starke Ergebnisse erzielt hätte? Erscheint mir den Bildern nach zu urteilen unwahrscheinlich.
Vermutlich wird es sich irgendwann als effektiv herausstellen, sowohl natürlich als auch künstlich die Senolyse zu aktivieren.

Mal hier rein, da es besser passt.

Zitat von Methusalem im Beitrag Haustiere

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Ich glaube, allein meine Beiträge hier reichen als Beweis, dass es bei mir nicht so ist.

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Zitat von Dr.Faust im Beitrag Haustiere

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Vielleicht erwartet mancheiner ja "nur" keinen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu bekommen, der lässt einen unheimlich altern.
Und gibt es mit den "mutigen" Methoden denn schon einen verjüngten Menschen?

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Zitat von Dr.Faust im Beitrag Haustiere

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Und ich bin ja wie schon diskutiert ein praktizierender Anhänger der Psychosomatik: Gewöhnen Sie sich das Altern ab.
Das muss im Unterbewusstsein eingraviert sein.

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Zitat von Dr.Faust im Beitrag Haustiere

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Und welches Forum ist so innovativ? Ich bin des Englischen ziemlich mächtig :-)

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Das Forum guck ich mir mal an @version2
Von mir musst du im Prinzip nix lesen. Ich meinte nur, dass allein das ausreicht, um den Verdacht, ich sei da einfach zu pessimistisch, zu zerstreuen.

So wie ich das sehe, wurden in der berühmten FOXO4-DRI Studie folgende Dosen verabreicht:

Zitat

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FOXO4-DRI: the times IV at 5 mg/kg, every other day (day 1, 3, and 5).

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http://foxo4dri.com/wp-content/uploads/2...4-DRI-study.pdf

Das rechnet man dann anscheinend wie folgt auf eine HED (human equivalent dose) um:

HED (mg / kg) = Animal dose (mg / kg) * (Animal Km / Human Km)
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/do...6/fj.07-9574LSF

In diesem Fall also:
(5mg / kg) * (3 / 37) = ~0.405mg / kg für einen Erwachsenen.
Damit wären wir dann bei 24.3mg für einen 60kg schweren Erwachsenen. Lasst mich bitte wissen, falls ich mich verrechnet habe.

Das ganze müsste dann drei mal im Abstand von jeweils 48h intravenös verabreicht werden, oder?

Alles ohne Gewähr, möglicherweise habe ich mich verlesen oder das Geschriebene falsch interpretiert.

Sollte es jedoch stimmen, so haben wahrscheinlich nur sehr wenige Menschen dieses Experiment 1:1 nachahmen können. Denn neben dem richtigen Peptid müsste man es noch IV injizieren und das mit einer beachtlichen Menge. Sicher nicht ohne Risiko. Vor allem wenn die Theorie stimmt, dass seneszente Zellen nicht unbedingt nur Ursache, sondern auch Symptom von Problemen sind. Den anekdotischen Berichten von Selbstexperimentatoren nach fühlten sich einige nach der Injektion besser, aber das verging dann nach ein paar Wochen wieder.