Radikale Lebensverlängerung » Senolysis Program-Brainstorming

Wir wissen mittlerweile, dass seneszente Zellen unsere Gewebe schädigen.
Es wird noch einige Jahrzehnte dauern, bis diese Zellen in der klinischen Routine mit neuen Technologien und Medikamenten therapiert werden können.

Aber wieviel High-tech benötigen wir tatsächlich?
Ob es wohl mit dem aktuell schon vorhandenen Wissen bereits Möglichkeiten und Wege gibt, seneszente Zellen von Zeit zu Zeit "aufzuräumen"?

Im Grunde sollte das Immunsystem auch bis zu einem gewissen Grad selber in der Lage sein, seneszente Zellen zu beseitigen.
Das funktioniert nur von alleine nicht mehr zu 100%, wenn man älter wird. Wie man das Aufräum-Kommando möglicherweise stärken könnte:

Autophagie Inhibierung
Da seneszente Zellen (und Tumorzellen!) ihr "Baumaterial" durch eine übersteigert funktionierendes Recycling wiederholen, verstärkt eine (kurzfristige) Blockade den Untergang dieser Zellen.

Quercetin
Quercetin hat sich als effektivste Substanz für die Entfernung seneszenter Zellen des kardiovaskulären System herausgestellt, einmalig angewendet - nicht als Dauertheapie!
Bereits gezeigt an Mäusen (hatte ich kürztlich bereits in den News gepostet):
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11....12344/abstract

Sulphoraphan
Wirkt unter anderem Apoptose-(Zelltod)-fördernd.
http://link.springer.com/article/10.1245/s10434-009-0696-x

Curcurmin
Kurkurmin könnte für eine p53-abhängige Apoptose hilfreich sein:
http://www.nature.com/jid/journal/v111/n4/full/5600153a.html

Resveratrol
Ähnlicher Wirkmechanismus wie Curcurmin.
http://carcin.oxfordjournals.org/content/20/2/237.short


Anschließend:

Autophagie-Aktivierung
Fasten ist hier mit Abstand die wichtigste Maßnahme. Einige Autophagie-"Tools" sind bereits quer durch das gesamte Forum erwähnt worden: search.php?zeit=9999&s=2&forum=0&q=autophagie. Durch die zwichenzeitliche Autophagie-Blockade haben die gesunden Zellen ein wenig Aufräumarbeit vor sich.

Josh Mitteldorfs Meinung zum Thema:

Zitat

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I’m betting that the search for strategies that differentially kill senescent cells will soon lead to better drugs than quercetin or dasatinib.

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Kill Senescent Cells Before They Kill You
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...-they-kill-you/

Laser oder Photodynamische Therapie sind eine Option für Haut und Bindegewebe, ja!

Da seneszente Zellen aber im gesamten Körper auftreten, fände ich den Ansatz einer Systemtherapie besser als jedes System umständlich einzeln zu behandeln (prinzipiell gibt es aber auch bereits Lasersysteme für das Gefäßsystem... vielleicht etwas umständlich, aber theoretisch machbar)

Für das Bindegewebe wäre wohl auch Dasatinib eine interessante Option. Nicht ganz ohne - wird sonst als Krebsmedikament eingesetzt. Hochexperimentell und derzeit noch nicht empfehlenswert. Da würde ich gerne noch mehr Daten zu sehen

The Achilles’ Heel of Senescent Cells:
From Transcriptome to Senolytic Drugs
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12344/pdf

Ich habe gerade im Eingangs-Posting noch eine wichtige Veränderung vorgenommen. Ich gehe jetzt davon aus, das die Autophagie-Förderung nicht gleichzeitig mit der Senolyse stattfinden sollte. Der Grund: Eine eingeschaltete Autophagie verhindert das Absterben der seneszenten Zellen.

Somit ist das Programm jetzt zweiphasig:

1) Erst Autophagie BLOCKIEREN und Senolytika einsetzen
2) Im Anschluss Autophagie-FÖRDERUNG zur Vermeidung von Schäden in langlebigen gesunden Zellen.

@Joker
Richtig, Quercetin hat toxische Qualitäten. Würde ich definitiv auch nicht kontinuierlich nehmen! Im Falle der Senolyse ist das aber unbedingt Teil der Wirkung, d.h. man will ja schließlich mit (möglichst selektiven) zytotoxisch wirkenden Substanzen den Zelltod dieser Zellen bewirken! Teil 1 des Programms sollte maximal einige Tage dauern. Vielleicht sogar nur als "single shot".

Je spezifischer die Senolyse, desto besser.

Ziel der Senolyse ist der Zelltod der seneszenten Zellen duch Apoptose. Daher meine Ergänzung: Apoptose funktioniert besser wenn die Autophagie kurzfristig geblockt wird.

Seneszente Zellen sind schon von der äußeren Form größer als die normalen Zellen des gleichen Gewebetyps. Das liegt an der mTOR-Überaktivierung. Um den hohen Stoffwechselumsatz aufrecht erhalten zu können, ist das Recyclingprogramm, also die Autophagie in den sensezenten Zellen überaktiv.

Chloroquin wäre ein guter Autophagie-Blocker. Wird sonst z.B. zur Malariaprophylaxe eingesetzt. Damit dürfte die Senolyse spezifischer werden.

Was mir noch fehlt ist eine geeignete Meßmethode um feststellen zu können ob das Programm wirksam ist und wie man das Programm weiter verbessern kann. Das Hautbild ist für diesen Zweck zu subjektiv, schwankt zu sehr im Zustand (Trinkmenge, Vitamine, Carotinoide etc). V


Langfristig könnten wohl patentierte, kostspielige Antikörper-basierte Strategien (z.B. gegen Pink4A oder andere Seneszenzmarker gerichtet) das Rennen machen.

Als konkreten Therapievorschlag möchte ich dieses Thread generell nicht verstanden wissen!

An deinem Einwand ist etwas dran. Es gibt mehrere Wege, wie man seneszente Zellen beseitigen kann. Bisher z.B. noch nicht erwähnt: Zelltod durch Makrophagozytose.


Die Spermidin/Lithium-Kombi passt gut in Teil 2 des Programms, nicht wahr?
(ggf. noch in Kombination mit Fasten, Trehalose und diversen mTOR-Inhibitoren!)

Autophagieinhibierung durch Chloroquin:

Inhibition of autophagy with chloroquine is effective in melanoma
http://www.sciencedirect.com/science/art...022480413004289

Die Autophagiehemmung dürfte auch bei seneszenten Zellen stattfinden.

Bei Brokkoli (Sulphoraphan) ergibt sich übrigens ein ähnliches Muster:

Inhibition of Autophagy Potentiates Sulforaphane-Induced Apoptosis in Human Colon Cancer Cells
http://link.springer.com/article/10.1245/s10434-009-0696-x

Sowohl bei seneszenten Zellen als auch bei Krebs haben wir das Problem, dass die Zellen nicht mehr absterben und das sie das umliegende Gewebe schädigen.

Ob durch ein Senolyse-Programm vielleicht auch im "Nebeneffekt" Krebsfrühformen direkt mit eliminiert werden könnten?

Seneszente Zellen sollten aber deutlich leichter therapeutisch zugänglich sein, da sie sich definitionsgemäß nicht mehr selbst teilen können. Gelegentliches "Aufräumen" reicht also, selbst wenn die Aufräumaktion nicht vollständig ist.

Zudem gehe ich davon aus, dass z.B. durch weitere LE-Maßnahmen wie eine epigenetische Verjünung und temporäre Telomeraseaktivierung sich als Konsequenz auch die Zahl der seneszent werdenden Zellen verringert.

Im "News aus der Forschung"-Thread hatte ich mal eine Publikation von Blagosklonny verlinkt, die den Prozess der Seneszenz-Entstehung auf molekularer Ebene erklärt:

Zitat von Prometheus im Beitrag RE: News aus der Forschung

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Geroconversion: irreversible step to cellular senescence
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.41...07#.VHq3nMmKbIU

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Ich mache mir gerade Gedanken zu möglichen Messparametern, die zur Beurteilung über Erfolg oder Misserfolg der Senolyse herangezogen werden könnten.

Wenn der Schwerpunkt dieses Senolyis-Threads wegen Quercetin eh schon auf der Abräumung seneszenter Gefäßzellen liegt, wäre z.B. IL-1α interessant: http://www.immunityageing.com/content/3/1/4
Das Problem: Wenn IL-1 vorher schon normwertig-niedrig ist, bringt der Parameter leider nicht viel im Vorher/Nachher-Vergleich.

Ob sich wohl auch ein Einfluss auf das Herzfrequenzvariabilität ergibt? Das wäre ein phänomenales Resultat!
(1x1 der Selbstexperimente)
Eine erfolgreiche Senolyse müsste aber nicht zwangsläufig zu einer Verbesserung der HRV führen.

EDIT[22.3.2015]: Im von Joker verlinkten Spermidin-Paper wurde die Pulswellengeschwindigkeit als Messparameter gewählt. Vorerst die beste Messtechnnik, finde ich:

Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function?
http://circ.ahajournals.org/content/106/16/2085.long

Ein weiterer Baustein für das Programm: Nitrostress!

freie Stickoxid-Radikale haben gut dokumentierte, in der Summe positive Effekte auf das kardiovaskuläre System. Im Rahmen des Senolyse-Programs müssten sie einen deutlichen pro-apoptotischen Effekt auf die seneszenten Zellen haben.

Nitric oxide (NO): an effector of apoptosis.
http://europepmc.org/abstract/med/10556974

Endothelial cellular senescence is inhibited by nitric oxide: Implications in atherosclerosis associated with menopause and diabetes
http://www.pnas.org/content/103/45/17018.full

Hieße für mich übersetzt:
Arginin + Citrullin als Kombination.

Bromelain wird gelegentlich mit Quercetin kombiniert. Bromelain fördert Apoptose und Autophagie.
Ob das für Senolyse-Zwecke auch sinnvoll sein könnte? Es wäre dann wohl in Teil 2 des Programms einzuordnen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20848558
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22191568

Meine Basisversion des Senolyse-Programms nimmt mittlerweile konkrete Formen an!

Abweichend vom Eingangs-Post:

Quercetin zweimalig, ERST während einer Autophagie Aktivierung, ANSCHLIESSEND während einer Autophagie-Blockade!

Begründung: Seneszente Zellen, die im ersten Setting überleben, könnten so anschließend durch das gegenteilige Setting erfasst werden.
Eigentlich spielt die Reihenfolge keine große Rolle, aber da die Autophagieblockade durch Chloroquin sonst die ersten Stunden des Fastens beeinträchtigen könnte, ist es eleganter, die Autophagie-Blockade an das Ende des Programms zu verlegen.

Ich werde jetzt meine Basisversion posten damit eine konkrete Diskussionsgrundlage vorliegt. Am besten als neues Thread, sonst wird es hier zu unübersichtlich.

Hier geht es weiter:
Senolysis Program

@Speedy

Die GSK-3 Inhibition durch Lithium ist wirklich sehr interessant.
Lithium habe ich mehrere Jahre dauerhaft (in sehr niedriger Dosis) supplementiert.

Auf Jokers Anregung hin hatte ich bereits geprüft, Lithium in das Programm mit aufzunehmen.

Zitat von Speedy im Beitrag #24

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Die Frage ist allerdings, ob dies mit Lithiummengen im unkritischen Bereich funktioniert.

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