Verschiedenes » Hyperfunction Theory of Aging

Vielleicht habt ihr auch schon von der "hyperfunction theory of aging" von Mikhail V. Blagosklonny gehört.

Kurz zusammengefasst sieht er das Altern als einen ziellosen, "quasiprogrammierten" Prozess an, dessen Grundlage im Wachstum des Organismus begründet liegt.

Eine Schlüsselrolle spielt demzufolge der MTOR-Signalweg, der in der Entwicklung des Organismus unverzichtbar ist. Letztlich bleibt dieser Signalweg (und gegebenenfalls auch andere Nährstoff-assoziierte Signalwege) angeschaltet, auch wenn das Individuum bereits ausgewachsen ist.

Dies führt dann langsam aber sicher zu einem Ungleichgewicht der Homöostase in Richtung Hyperfunktion. (z.B. Hypertonie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie etc.) In jungen Jahren wird dadurch noch die Widerstandsfähigkeit und Leistungsfähigkeit des Organismus gefördert. Mit fortschreitendem Alter führen diese Überfunktionen letztendlich zu kollabierenden Systemen mit der Folge einer Funktionseinschränkung, wenn ein kritischer Punkt überschritten ist.

Mehr darüber z.B.Hier oder einfach mal bei Pubmed nachsehen...

Würde die Theorie hier gerne mal zur Diskussion stellen.
Kritikpunkte? Fragen?

n-3 PUFAs supprimieren sowohl (!) den mTORC1 als auch den mTORC2-Komplex! Gezeigt am Beispiel von Brustkrebs:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24096482

Klar, Leinöl und Fischöl haben zahlreiche gesundheitliche Vorteile. Die Suppression des mTOR-Signalwegs könnte in puncto Lebensverlängerung aber tatsächlich entscheidend sein.


Hier mal eine Liste von Substanzen, die unter anderem eine MTOR-inhibierende Wirkung haben:

Koffein (Kaffee, grüner Tee)
Resveratrol (Wein)
Quercetin (Apfelschalen, Zwiebeln)
Rapamycin
Reishi

Wer kennt noch weitere MTOR-Inhibitoren?

Interventionen innerhalb des mTOR-Signalweges sind hinreichend dafür bekannt, dass sie nicht nur die durchschnittliche Lebenserwartung, sondern tatsächlich die maximal mögliche Lebensspanne im Tierexperiment verlängern können.
Paradebeispiel hierfür ist Rapamycin, das quer durch zahlreiche Spezies von der Fliege über Würmer bis zur Maus eine bemerkenswerte Effektivität aufweist.

Ein Knockout von PI3K (ein mTOR-Aktivator) in Würmern verlängert das Leben sogar um den Faktor 10.
(Für uns würde ein solches Reultat bereits völlig ausreichen )

Kalorienrestriktion und MTOR-Inaktivierung sind bei Kindern sicherlich keine gute Idee, da dadurch das Wachstum (und das Altwerden) inhibiert wird. Zudem haben sowohl Kalorienrestriktion als auch mTOR-Inhibition eine geringere Widerstandsfähigkeit des Organismus zur Folge (in der Wildnis in der Tat ein gravierender evolutionärer Nachteil).

Blagosklonny spricht übrigens nicht davon, dass Altern programmiert sei, sondern er definiert Altern als einen quasi-programmierten Prozess:


A quasi-program is a harmful, useless, aimless, unintended continuation
of organismal growth programs,driven in part by MTOR

Zelluläre Seneszenz ist Blagosklonny zu Folge eine Fortführung des Zellwachstums durch einen aktivierten mTOR-Signalweg und andere gerogene Signalwege, die dazu führen, dass die Zelle zunächst Funktionszugewinne verzeichnet, damit geht dann der Verlust der Homöostase einher. Der Verlust der Homöostase hat dann zur Folge, dass zelluläre Schäden aller Art eben schlechter repariert werden können (in der Keimbahn funktioniert die Reparatur ja über Jahrtausende hinweg mit nur vergleichsweis minimalen Veränderungen!)

Der Paradigmenwechsel lautet Blagosklonny zufolge also:

Homöostaseverlust auf zellulärer Ebene durch Hyperfunktion führt sekundär zu gestörter Reparatur und somit zur Akkumulation von Schäden, nicht umgehrt.

Das ist nicht nur eine reine Elfenbeinturm-Diskussion, denn diese Therorie hätte durchaus konkrete Implikationen für Anti-Aging-Strategien. Z.B. bezüglich der vielfach empfohlenen - meiner Meinung nach kontraproduktiven- Wachstumshormon-Substitution mit dem Ziel der Lebensverlängerung.

Da Rapamycin unter dem Freinamen Sirolimus bereits seit vielen Jahren klinisch eingesetzt wird, gibt es auch schon Erfahrungen am Menschen:

Das Auftreten von Krebs aller Art wird von Rapamycin bei Transplant-Patienten REDUZIERT, obwohl eine Unterdrückung des Immunsystems eigentlich einen gegenteiligen Effekt haben sollte. Das ist bereits durch eine große Fülle von Studien hinreichend belegt.

Sirolimus hat als Immunsupressivum eine geringe therapeutische Breite in, deshalb müssen bei der Anwendung regelmäßige Talspiegelbestimmungen erfolgen. Zudem wird Sirolimus in der Regel nicht als Monotherapie angewendet, sondern zusammen mit anderen potenten Imunsupressiva.

Die Frage ist allerdings, ob man für eine Altersverzögerung tatsächlich hohe Dosierungen mit immunsuppressiven Effekten benötigt. Die Dosis macht bekanntlich das Gift. Zu überlegen wäre z.B, ob

a) eine Low Dose-Supplementierung ein günstigeres Wirkungs/Nebenwirkungsprofil in der Altersverzögerung hat
b) ob Rapaloga entwickelt werden können, die z.B. auch mTORC2 inhibieren können
c) wie man die Alterungsprozesse zuverlässig monitoren kann, um Therapieerfolge zu objektivieren
d) ob evtl. eine Intervalltherapie mit mTOR-Inhibiton günstiger wäre als eine kontinuierliche Therapie (dann könnte das Immunsystem sich zwischenzeitlich wieder erholen)

Neues von Herrn Blagosklonny:

Zitat

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A groundbreaking publication by Sinclair and coworkers has illuminated the pseudo-hypoxic state in aging and its reversibility. Remarkably, these data also fit the mTOR-centered model of aging. Here we discuss that the mTOR pathway can cause cellular pseudo-hypoxic state, manifested by HIF-1 expression and lactate production under normoxia. We found that rapamycin decreased HIF-1 and lactate levels in proliferating and senescent cells in vitro.

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Im Grunde wird hier die Ansicht vertreten, dass die Alters-Kausalkette wie folgt aussieht:

1) mTOR-Aktivierung => Wachstum der Zellen, due Homoöstase der Zellen wird zu Gunsten von Hypertrophie und Proliferation verlassen
2) ein stetig aktivierter mTOR-Signalweg treibt somit die Zellen in die Seneszenz
3) In seneszenten Zellen werden Mitochondrien nicht mehr hinreichend erneuert => Pseudohypoxie, gesteigerte ROS-Produktion

Die Schäden durch die freie Radikal-Alterstheorie wären demnach nur sekundär entstanden, die ursächliche Schädigung entstehe durch den mTOR-verursachten Homöostase-Verlust.

https://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/27973/

Hallo Wolfgang,

Metformin hat definitiv einen Stellenwert in Hinblick auf unsere Zielsetzung, ich habe dafür noch ein separates Thread im Kopf. Nur soviel vorab:

-Ich kann mir gut vorstellen, das geringe Dosierungen keinen signifikanten Effekt in Hinblick auf die MTOR-Blockade haben. Da ist einfach zuviel "Hintergrundrauschen" im Zellmetabolismus. Das heißt aber längst nicht, dass eine Low-Dose Metformin Einnahme den Stoffwechsel unbeeinflusst lassen würde. Im "alten" Forum hatte Timar mal darauf hingewiesen, dass man evtl. mit einer Strategie der "vielen kleinen Dämme" erfolgreicher sein könne, konkret: Lieber viele unterschiedliche Maßnahmen zur MTOR-Blockade kombinieren als mit einer einzigen "Hoch-Dosis"-Strategie zu blocken.

-Das man Metformin so uneingeschränkt für Gesunde empfehlen kann, wie beispielsweise die LEF es tut, wage ich zu bezweifeln. Allerdings: Bei Diabetikern ist Metformin defintiv ein Anti-Aging Medikament! Und zwar in jeder Hinsicht: Blutzuckersenkung, Krebsprävention, Gewichtsreduktion, Überlebenskurven etc. Fast egal, welchen Parameter man untersucht. Von Insulin hingegen könnte man eher das Gegenteil behaupten - von der gewünschten Blutzuckersenkung einmal abgesehen.

-Wenn du Metformin aus anderer Indikation als dem Typ 2-Diabetes nutzt, bleib lieber bei deiner Low Dose-Strategie. An Fastentagen oder Tagen, an denen du intensiv Sport betreibst, solltest du Metformin dann sowieso besser weglassen.

Hier eine weitere Arbeit vom Blagosklonny et al:


M(o)TOR of pseudo-hypoxic state in aging: Rapamycin to the rescue.

Zitat

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We suggest that pseudo-hypoxic state is not necessarily caused by mitochondrial dysfunction, but instead mitochondrial dysfunction may be secondary to mTOR-driven hyperfunctions. Clinical applications of rapamycin for reversing pseudo-hypoxic state and lactate acidosis are discussed.

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https://www.landesbioscience.com/journal...4-Leontieva.pdf

Im Grunde geht es darum, dass sowohl Laktat als auch HIF-1-α durch Sauerstoffmangel intrazellulär ansteigen. Aber auch bei reichlich Sauerstoff im Blut können diese beiden Marker intrazellulär erhöht sein (Pseudohypoxie). Diese Pseudohypoxie ist typisch für senseszente Zellen und Blagosklonny zeigt auf, dass MTOR kausal an der Hochregulation beider Faktoren beteiligt ist und daher die daraus resultierende Beeinträchtigung der Mitochondrien eher als senkundär anzusehen sei.

(Aktuell wird davon ausgegangen, dass die mitochondriale Dysfunktion einen kausalen Faktor für den pseudohypoxischen Zustand darstellt).


EDIT:

Zitat

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Wieso an Fastentagen und Tagen mit starkem Sport kein Metformin?

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Siehe hierzu das Thread Metformin

Bei älteren Mäusen ist im Nüchternzustand mehr mTOR-Aktivität in der Leber vorhanden als bei jungen Mäusen.
Die gesteigerte mTOR-Aktivität ist also wohl eher dem Alter zuzuschreiben. Das bedeutet, dass Fastenregimes wie die Kalorienrestriktion im Alter wohl KEINEN großen positiven Effekt mehr hat. Ähnliches dürfte beispielsweise auch für Methioninrestriktion gelten. Rapamycin als mTOR-Hemmer wirkt hingegen auch noch bei alten Mäusen. Rapamycin ist also mehr als ein reines Kalorienrestriktions-Mimetikum!

Fasting levels of hepatic p-S6 are increased in old mice

Zitat

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TOR is involved in aging in a wide range of species from yeast to mammals. Here we show that, after overnight fasting, mTOR activity is higher in the livers of 28 months old female mice compared with middle-aged mice. Taken together with previous reports, our data predict that the life-extending effect of calorie restriction (CR) may be diminished, if CR is started in very old age. In contrast, rapamycin is known to be effective, even when started late in life

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https://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/949150/

Zitat von Lazarus Long im Beitrag #10

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Was bedeutet in diesem Zusammenhang sehr alt? Ab wann triit diese Nutzlosigkeit wahrscheinlich bei Menschen auf?

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Kontaktinhibition (Zellkontakthemmung) ist ein wichtiger Schutzmechanismus. Vereinfacht gesagt sorgt die Kontaktinhibition dafür, dass unsere Körperzellen im Verbund bleiben und sich nicht unkontrolliert weiterteilen, wenn die gewünschte Zellzahl erreicht ist.

In den kontaktinhibierten Zellen ist der Zellzyklus geblockt und mTOR inaktiv. Wird mTOR allerdings aktiv, und bleibt die Zelle kontaktinhibiert, so wird sie seneszent:

Gerosuppression in confluent cells
http://www.impactaging.com/papers/v6/n12/full/100714.html

P.S.: Der Mechanismus der Kontaktinhibition ist bei Tumorzellen natürlich ausgehebelt, und mTOR ist in der Regel aktiviert!

Die folgende Arbeit ist keine leichte Kost.

Um es kurz zu machen: Die Quintessenz ist, das Hefen anscheinend genau so altern, wie es die Hyperfunction-Theorie vorhersagt:

Quasi-programmed aging of budding yeast: a trade-off
between programmed processes of cell proliferation,
differentiation, stress response, survival and death
defines yeast lifespan
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4...101.2014.965063

Ein weiterer mTOR-Inhibitor - Fisetin, ein pflanzliches Flavonol:

Fisetin regulates obesity by targeting mTORC1 signaling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23517912

Es ist nicht weiter verwunderlich, dass sich daraus mal wieder viele altersverzögernde Effekte ergeben, oder?

Modulation of multiple pathways involved in the maintenance of neuronal function during aging by fisetin.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19756810

Wo findet sich Fisetin? In Erdbeeren beispielsweise:

Eine Pille fürs Gedächtnis? Erdbeeren gegen Alzheimer?
http://www.bestlife-ratgeber-gesundheit....onoide-fisetin/

Danke Speedy für das Paper!

Sehr interessant, vor allem auch die selektive Apoptose der immortalisierten Zelllen bei mTOR-Hemmung unter Fastenbedingungen...
Der Haken bei Niclosamid: Es wird im Darm nicht resorbiert!

Die Langlebigkeitseffekte einer geringen Proteinaufnahme sind mTOR vermittelt.
Wenig verwunderlich, aber hier aktuell gezeigt:

Target of rapamycin signalling mediates the lifespan-extending effects of dietary restriction by essential amino acid alteration
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4069266/

mTOR-Aktivierung ist ein Biomarker und ein zentraler Signalweg bei Autoimmunerkrankungen, Krebs, Übergewicht und Altern:

mTOR activation is a biomarker and a central pathway to autoimmune disorders, cancer, obesity, and aging
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11....12756/abstract

Maria Konovalenko berichtet über mTOR und Alterung - durchaus unterhaltsam!

The mTOR Story Part 1 – What Makes This Important Pro-Aging Molecule Active?
https://mariakonovalenko.wordpress.com/2...tive/#more-2237

Schlank aber satt: Molekularer Schalter für gesunden Stoffwechsel entdeckt
"Die Hyperaktivierung von mTORC1, beispielsweise ausgelöst durch eine übermäßige Nahrungsaufnahme, spielt deshalb eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes. Die mTORC1-Hemmung wird dagegen als wichtiger Faktor für die gesundheitsfördernden Effekte einer kalorischen Restriktion angesehen, was bei vielen Tierarten (sogar bei Säugetieren) die Lebensspanne verlängert. Aufgrund dieser zentralen Funktion für den Stoffwechsel steht der mTORC1-Signalweg seit einigen Jahren im Fokus der Wissenschaft. [...]„Unsere Forschungsergebnisse belegen, dass mTORC1 gezielt die Entstehung der kurzen C/EBPβ-Variante fördert [und] dass der Mechanismus, der zur Entstehung der unterschiedlichen C/EBPβ-Varianten führt, ein wichtiger Schalter für die Weiterleitung des mTORC1-Signals ist. Dies bietet eine Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze gegen Fettleibigkeit und damit in Zusammenhang stehender Krankheiten.“

http://www.alphagalileo.org/ViewItem.asp...&CultureCode=de

Hier die Originalstudie:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26113365

Die Entzündungsalterung besteht nicht einfach darin, dass immer mehr Entzündung vorhanden wäre. Die Entzündungsalterung besteht hauptsächlich darin, dass das angeborene Immunsystem in eine übersteigerte Aktivierungsbereitschaft abdriftet. Allerdings: Auch die antiinflammatorische Achse zeigt eine übersteigerte Aktivierungsbereitschaft! Das bedeutet, wenn durch Erreger eigentlich eine akute Entzündungsreaktion notwendig wäre,dann reagiert die Abwehr gleichzeitig noch mit angezogener Handbremse!

Inflamm-aging does not simply reflect increases in pro-inflammatory markers
http://www.sciencedirect.com/science/art...04763741400044X

Wie ändert sich eigentlich die mTOR-Aktivität im Alter bei unterschiedlichen Geweben?

Dies untersucht eine aktuell publizierte Mäuse-Studie.

Grobe Faustregel:
Wo man mTOR gerne hätte (Muksel), wird im Alter herunterreguliert, jedoch in Leber, Gefäßen und Fettgewebe und Stammzellen (also dort, wo wir übersteigertes mTOR am wenigsten gebrauchen können) wird im Alter heraufreguliert!

Sex- and tissue-specific changes in mTOR signaling with age in C57BL/6J mice
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12425/full

Zahlreiche Polyphenole wirken modulierend auf den mTOR-Signalweg.
Auch deswegen sind Polyphenole für uns so interessant!

Targeting mTOR signaling by polyphenols: a new therapeutic target for ageing
http://www.sciencedirect.com/science/art...568163716301623

Eine neue Publikation von Mikhail Blagosklonny - er hat die Effekte von Pan-mTOR-Hemmern auf seneszente Zellen untersucht:

Gerosuppression by pan-mTOR inhibitors
http://www.aging-us.com/article/qN4K9wN6H4LcHNFNX/text

Während Rapamycin akut nur mTORC 1 hemmt, können Pan-mTOR-Inhibitoren beide mTOR-Komplexe gleichzeitig hemmen.
Sie sind daher auch effektiver in der Anti-Seneszenz-Wirkung.

Blagosklonny schlägt vor, jetzt Pan-mTOR-Inhibitoren auch für ihr Potential als Geroprotektoren im Tierversuch zu testen:

Könnten Pan-mTOR-Inhibitoren in einer geeigneten Dosierung Rapamycin auch bei der maximalen Lebenslänge von Säugetieren toppen?
Welche Rolle spielen Rapamycin-insensitive mTOR-Funktionen im Alterungsprozess?

2 Wochen Rapamycin-Therapie , und im Herzmuskel von Mäusen werden neue Mitochondrien gebildet - das gealterte Herz verjüngt sich funktionell:

Rapamycin transiently induces mitochondrial remodeling to reprogram energy metabolism in old hearts
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789585/


Wichtig: Bereits so eine kurze Behandlung kann das Mäuse-Herz verjüngen. Die Maus muss dazu nicht lebenslänglich mit Rapamycin behandelt werden. Im Gegenteil: Die Bildung neuer Mitochondrien ist bei einer längeren Therapiedauer sogar wieder rückläufig:

Zitat

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expression of the mitochondrial biogenesis marker PCG-1α increased in the first 2 weeks of rapamycin treatment but returned to control levels at 10 weeks [...] The increase in autophagy and mitochondrial biogenesis in the first two weeks of treatment suggests that old mitochondrial components can be removed and replaced my newly synthesized mitochondria during this time.

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