Radikale Lebensverlängerung » Nierenregeneration

Früher wurde die menschliche Niere ja als ein statisches Organ betrachtet, dass, wenn es einmal geschädigt ist, nicht mehr regenerationsfähig sei.
In Wahrheit sieht das aber anders aus:

Zitat

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In the mammalian kidney, the regeneration of the tubular component following an acute injury is well known. Recently regeneration of the glomerulus has also been documented. Following an acute injury, the proximal tubule is damaged more, and the injured epithelial cells slough off the basement membrane of the nephron. The surviving epithelial cells, however, undergo migration, dedifferentiation, proliferation, and redifferentiation to replenish the epithelial lining of the proximal tubule after injury. Recently, the presence and participation of kidney stem cells in the tubular regeneration has been shown. However, the concept of kidney stem cells is currently emerging. In addition to the surviving tubular epithelial cells and kidney stem cells, the bone marrow stem cells have also been shown to participate in regeneration of the proximal tubule, however, the mechanisms remain controversial. Recently, studies examining the capacity of bone marrow stem cells to differentiate into renal cells are emerging.

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http://en.wikipedia.org/wiki/Regeneration_(biology)

Jeder Abschnitt des Filtersystems kann sich also selber reparieren. Und wie funktioniert das?
Im Fightaging Blog wird das Thema aktuell anhand einer neuen Studie diskutiert, die Hinweise liefert, wie die Regeneration erfolgt:

Zitat

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Once activated in specific precursor cells in each kidney segment, the WNT signal results in robust renal cellular growth and generation of long branches of cells. "Our aim was to use a new technique to analyze an old problem. No one had ever used a rainbow mouse model to monitor development of kidney cells. It was exciting to use these genetic tricks to discover that cellular growth was occurring all the time in the kidney - that, in fact, the kidney was constantly remodelling itself in a very specific mode."

"This study teaches us that in order to regenerate the entire kidney segments different precursor cells grown outside of our bodies will have to be employed. In addition, If we were able to further activate the WNT pathway, then in cases of disease or trauma we could activate the phenomena for growth and really boost kidney regeneration to help patients. This is a platform for the development of new therapeutics, allowing us to follow the growth and expansion of cells following treatment."

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https://www.fightaging.org/archives/2014...egeneration.php

Die Original-Studie:
In Vivo Clonal Analysis Reveals Lineage-Restricted Progenitor Characteristics in Mammalian Kidney Development, Maintenance, and Regeneration
http://www.sciencedirect.com/science/art...211124714003052

"Die Niere ist ein bemerkenswertes Organ", sagte Alan Parrish [...]. "Wenn sie verletzt wird, hat sie die Fähigkeit, sich zu reparieren. Aber wenn wir altern, wird bei vielen Menschen alpha-E-catenin nicht mehr produziert. Wenn dieses Protein fehlt, beginnen die Zellen der Niere mit einem Selbsttötungsprogramm (Apoptose). Dadurch sterben massenhaft Nierenzellen ab [...]

Apoptose ist eigentlich lebenswichtig für die Organgesundheit, aber wenn die Apoptose-Sequenz durch einen alpha E-catenin-Mangel eingeleitet wird, werden gesunde Zellen zerstört. Wir wissen nicht, warum der alternde Körper das Protein nicht mehr produziert. Jedenfalls haben wir herausgefunden, wie diese Selbstzerstörung eingeleitet wird."

Übersetzt von:
Age-related self-destruction of cells makes kidney prone to injury
http://www.sciencedaily.com/releases/201...50707120220.htm

Die Originalstudie:
Loss of α(E)-catenin promotes Fas mediated apoptosis in tubular epithelial cells
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10495-015-1129-x

Kommentar Prometheus:
Die "Standardeinstellung" von Nierengewebe ist, dass es sich von selber reparieren kann. Diese Fähigkeit wird dann im Alter epigenetisch abgeschaltet. Oder ein Suizid-Programm eingeleitet, zum Beispiel durch den alpha-E-catenin-Verlust in den Nierentubuli. Das ist es ja, was das Konzept einer programmierten Alterung so spannend macht. Möglicherweise sind diese Mechanismen einfacher zu beeinflussen als bislang gedacht.

P.S.: Alpha-E-catenin ist nicht nur für die Niere zuständig. Der Mechanismus scheint beim Herz ziemlich ähnlich zu wirken:

Alpha-E-Catenin Inactivation Disrupts the Cardiomyocyte Adherens Junction, Resulting in Cardiomyopathy and Susceptibility to Wall Rupture
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/dow...p=rep1&type=pdf

Die Niere stellt ein spezielles Protein her (nennt sich MG53), wenn sie verletzt wird. Dieses Protein schützt und repariert die Zellmembranen.


MG53-mediated cell membrane repair protects against acute kidney injury
http://stm.sciencemag.org/content/7/279/279ra36

Zur Nierenregeneration wird mTOR benötigt. Eine chronische Nierenschädiung bewirkt eine chronische mTOR-Aktivierung. Diese kontinuierliche Überaktivierung schädigt jedoch als Teufelskreis die Niere weiter.

Ob Rapamycin diesen Teufelskreis durchbrechen könnte, wird in folgendem Paper diskutiert:

Zitat

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KEY CONCEPTS

1. mTOR is an important modulator of several types of kidney diseases.

2. mTOR is activated following acute kidney damage and contributes to renal regeneration and repair. Rapamycin can delay renal recovery and repair.

3. mTOR plays an important role in the formation and growth of cysts in ADPKD.

4. Rapamycin may, through different mechanisms, delay the reduction of glomerular filtration in chronic kidney diseases, reducing their progression.

5. When used as a monotherapy, rapamycin can be an alternative therapy for preventing the growth of kidney angiomyolipomas in tuberous sclerosis and delay/prevent renal failure. Possible adverse effects of rapamycin must be taken into consideration.

6. Although intervention on the mTOR complex in progression of chronic kidney diseases may seem straightforward, more studies must be performed to establish this interconnection.

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The role of mTOR inhibitors in renal diseases
http://www.revistanefrologia.com/en-publ...013251411052052

Seneszente Zellen akkumulieren mit steigendem Alter auch in der Niere. Sie fördern die Fibrosierung und den Funktionsverlust:

Aging, Cellular Senescence, and Kidney Fibrosis
http://link.springer.com/article/10.1007/s40139-017-0143-9

Wie eNOS die Niere schützt:

Metabolic reprogramming by the S-nitroso-CoA reductase system protects against kidney injury
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0749-z

Cellular and molecular pathways of renal repair after acute kidney injury
https://www.sciencedirect.com/science/ar...085253817307652

Does Renal Repair Recapitulate Kidney Development?
https://jasn.asnjournals.org/content/28/...0&WT.MC_ID=TMD0

Involvement of the Activin-Follistatin System in Tubular Regeneration after Renal Ischemia in Rats
https://jasn.asnjournals.org/content/12/8/1685.short

Zitat von Tizian im Beitrag #8

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Könnte man hier vielleicht mal kurz und knapp die aktuelle Essenz der bisherigen Studien auf Deutsch veröffentlichen? Zumindest ich wäre sehr dafür sehr dankbar.

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Zitat

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Physiologisch liegen der Nierenalterung unterschiedliche Mechanismen zugrunde. Ab dem 40. Lebensjahr geht der renale Blutfluss um ca. 10 % pro Jahrzehnt zurück [24], was sich direkt auf die glomeruläre Hämodynamik auswirkt. [...]Die Gründe sind eine erhöhte Empfindlichkeit des intrarenalen Renin-Angiotensin-Systems (RAS) im Alter – verglichen mit anderen Organsystemen des Körpers [3]. Der altersbedingte Verlust von Stickstoffmonoxid (NO) führt zudem zu einer vermehrten renalen Vasokonstriktion und zur Natrium-Retention [5]. Letztere ist u. a. durch eine Abnahme der endothelialen NO-Synthase mitverursacht, was für die Zunahme an oxidativem Stress in den Endothelzellen sorgt und in deren Dysfunktion enden kann [5, 37].[...]Makroskopisch betrachtet kommt es zu einem Gewichtsverlust der Nieren in Bezug zur Körperoberfläche [16, 31, 39]. Hier sind vor allem die kortikalen Bereiche betroffen [16, 48], es ist aber auch ein Verlust der Glomeruli feststellbar [22, 35, 39]. Bei den mikroskopischen Veränderungen wird eine fortschreitende Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM) beschrieben [4, 47]. Im Endstadium kondensiert die GBM, was zu einem Kollaps der Kapillarschlingen führt und zur Sklerose der Glomeruli beiträgt (Abb. 1). So kann es bis zum 80. Lebensjahr zu sklerotischen Veränderungen von bis zu 30 % der Glomeruli kommen [29, 30, 38]. Auch im Tubulointerstitium ist eine zunehmende Ansammlung fibrotischen Materials zu beobachten. [...]Die Folge: eine reduzierte Regenerationsmöglichkeit bei Minderdurchblutung und -perfusion.

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https://www.allgemeinarzt-online.de/1588...ert-mit-1806829


Die Leistung der Niere nimmt mit dem Alter ab, soweit klar. Die Nieren sind ein kritisches Organ für den gesamten Stoffwechsel! Früher dachte man, das die Niere sich nicht regenerieren könnte, aber das stimmt so nicht! Nierenregeneration ist grundsätzlich möglich, im Körper ist die Fähigkeit dazu angelegt. Wenn wir jung bleiben wollen, MÜSSEN wir dafür sorgen, dass genug Nierenregeneration stattfindet. Daher ist es für uns wichtig, die Mechanismen der Nierenalterung und der Nierenregeneration zu kennen, um darauf Einfluss nehmen zu können!

Renal Aging: Causes and Consequences
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5280008/

Wichtige Ursachen für unmittelbare Nierenzellschäden können z.B. sein:

-Hypoxie
-Toxine
-freie Sauerstoffradikale

Zu den Toxinen zählen auch einige Medikamente und Nahrungsergänzungen, da viele Stoffe in der Niere stark konzentriert und damit toxisch werden!

Weitere Ursachen betreffen die Struktur der Nieren und schädigen so die Nierenfunktion

-Bluthochdruck und Atherioklerose
-Glomerulosklerose und Fibrose
-chronische Entzündungen
-Seneszente Zellen

A review of medicinal plants with nephroprotective effects
https://gsconlinepress.com/journals/gscb...S-2019-0108.pdf

Unsortierte Puzzlestücke:

In Chronic Nephropathies Prolonged ACE Inhibition Can Induce Remission
https://jasn.asnjournals.org/content/10/5/997.short

Improvement of Cisplatin-induced renal dysfunction by Schisandra chinensis stems via anti-inflammation and anti-apoptosis effects
https://www.sciencedirect.com/science/ar...378874117340151

Sub-acute administration of lower doses of nicotine caused sex-dependent improvement of renal function in Wistar rats
https://www.sciencedirect.com/science/ar...214750017300689

Rejuvenation: Turning back the clock of aging kidney
https://www.sciencedirect.com/science/ar...929664619303171

Jede Niere hat ca. eine Million Nephrone. Bis zum 70. Lebensjahr verlieren wir allerdings etwa 500.000 Nephrone pro Niere!

The Substantial Loss of Nephrons in Healthy Human Kidneys with Aging
https://jasn.asnjournals.org/content/28/1/313.short

Eine Kompensationsmöglichkeit der Niere besteht darin, dass die verbleibenden Nephrone hypertroph werden.
Trotzdem stellen sich mir folgende Fragen:

-Wie kann man den Verlust weiterer Nephrone verhindern oder zumindest abbremsen?
-Lassen sich bereits sklerosierte Glomeruli noch "retten"?
-Wie lassen sich evtl. neue Nephrone züchten?

-Wie kann man den Verlust weiterer Nephrone verhindern oder zumindest abbremsen?

Hier muss man das Rad nicht ganz neu erfinden. Der Schlüssel liegt in der Vermeidung der glomerulären Hyperfiltration!


Mit welchen Strategien kann man die glomeruläre Hyperfiltration und die daraus resultierenden Schäden vermeiden?

-Vermeidung der ateriellen Hypertonie
-Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems


Zudem bewirken Salzkonsum und proteinreiche Mahlzeiten (kurzfristig!) eine glomeruläre Hyperfiltration.

Auch mit einer SGLT2-Hemmung kann man einer glomerulären Hyperfiltration entgegenwirken:


Nephroprotection by SGLT2 Inhibition: Back to the Future?
https://www.mdpi.com/2077-0383/9/7/2243

Außerdem ist eine Entzündung der Glomeruli von zentraler Bedeutung in der Pathogenese der Glomerulosklerose. Daher ist es wichtig, die Ursachen der Entzündung zu behandeln.

-Wie lassen sich evtl. neue Nephrone züchten?

Botschaft vorab: Das ist defintiv möglich!
Die Frage ist eher ob das auch mit gezielten Lifestyle-Interventionen "in vivo" gelingen kann oder ob man da irgendwann auf eine Stammzell-Therapie zurückgreifen muss.

Die gezielte epigenetische Umprogrammierung sieht ungefähr so aus:

Epigenetics mechanisms in renal development
https://link.springer.com/article/10.1007/s00467-015-3228-x

DNA Methyltransferase 1 Controls Nephron Progenitor Cell Renewal and Differentiation
https://jasn.asnjournals.org/content/30/1/63.short

Epigenetic regulation of kidney progenitor cells
https://stemcellsjournals.onlinelibrary....02/sctm.19-0289

Genetic and Epigenetic Regulation of Nephron Number in the Human
https://www.sciencedirect.com/science/ar...128001028000096

Asynchronous mixing of kidney progenitor cells potentiates nephrogenesis in organoids
https://www.nature.com/articles/s42003-020-0948-7

Renal lineage cells as a source for renal regeneration
https://www.nature.com/articles/pr2017255.pdf?origin=ppub

-Lassen sich bereits sklerosierte Glomeruli noch "retten"?

Ja!

Mechanisms of disease reversal in focal and segmental glomerulosclerosis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4151242/

Allerdings nur, wenn die Glomeruli lediglich zu etwa 50% sklerosiert sind. Eine weiter fortgeschrittene Sklerose ist ein "point of no return".

Can glomerulosclerosis be reversed?
https://www.nature.com/articles/ncpneph0200

Im Wesentlichen muss man dafür die Ursachen der Sklerose abstellen und antiinflammatorische + antifibrotische Maßnahmen einleiten.
Außerdem ist eine DDR1-Hemmung interessant:

Selective pharmacological inhibition of DDR1 prevents experimentally-induced glomerulonephritis in prevention and therapeutic regime
https://link.springer.com/article/10.1186/s12967-018-1524-5

Olivenblattextrakt zur Nieren-Verjüngung?

Zitat

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oleuropein (OLP), an olive-derived polyphenol, also displayed similar epigenetic modulation and antiaging effects. OLP inhibited the epigenetic NRF2/KLOTHO suppressions in a gain of DNMT-sensitive manner in cultured renal cells, demonstrating a strong DNA-demethylating capacity.

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Inhibition of DNA methyltransferase aberrations reinstates
antioxidant aging suppressors and ameliorates renal aging
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/acel.13526

Telomerase is required for glomerular renewal in kidneys of adult mice
https://www.nature.com/articles/s41536-022-00212-z

Extracellular Vesicles Released from Stem Cells as a New Therapeutic Strategy for Primary and Secondary Glomerulonephritis
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/10/5760/htm

Eine Möglichkeit, die potentiellen Risiken von Stammzell-Therapien zu umgehen: Extrazelluläre Vesikel. Längst nicht nur interessant für die Niere!