Nahrungsergänzung » Anti-CD38 Strategie

Wir haben hier im Forum ja schon ausführlich auf den altersbedingten Rückgang von NAD gesprochen und über die Strategien, wie man den NAD-Pool wieder stabilisieren kann.
Sehr viel haben wir dazu in dem Thread Nicotinamid-Ribosid (13) zusammengetragen, allerdings hauptsächlich mit Fokus auf eine Supplementierung mit NAD-Vorläufern.

Es bringt aber nicht viel, wenn man supplementiert, ohne das bereits erwähnte Abbau-Enzym, die NADase/CD38 zu berücksichtigen. Daher dieses separate Thread.

Eine gute Übersichtsarbeit:

The Pharmacology of CD38/NADase: An emerging target for cancer and aging diseases
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5885288/

Wichtig zu wissen ist, dass das Enzym außen auf der Zelloberfläche aktiv ist, aber NAD intrazellulär lokalisiert ist:

Zitat

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Da die meisten Substrate für NADase-CD38 intrazellulär sein dürften, stellt die ektoenzymatische Aktivität dieses Enzyms ein faszinierendes „topologisches Paradoxon“ dar (Abbildung 3b). Bis vor kurzem war es schwierig, dieses Paradoxon zu erklären. Wir und andere haben jedoch gezeigt, dass CD38 nicht nur NAD, sondern auch zirkulierende NAD-Vorstufen wie NMN und NR abbaut, bevor sie in die Zellen für die NAD-Biosynthesewege eingebaut werden können

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Mit anderen Worten: Du supplementierst für viel Geld mit NMN und es wird abgebaut, bevor es überhaupt wirken kann!

Zitat

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CD38 kann mit verschiedenen pharmakologischen Ansätzen wie zytotoxischen Antikörpern, enzymblockierenden Antikörpern und reversiblen oder irreversiblen niedermolekularen Inhibitoren angegangen werden.

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Für Medikamentenentwickler definitiv interessant, aber für uns in aller Regel aktuell noch nicht zugänglich und auch nicht sinnvoll. Daratumumab ist für Multiple Myelome zugelassen und zerstört die CD38-positiven Zellen.

Zitat

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Bislang sind in der Literatur über 200 Verbindungen als CD38-Inhibitoren aufgeführt [40, 54, 58-60, 65-78]. Hinsichtlich ihrer chemischen Struktur lassen sich die CD38-Inhibitoren in NAD-Analoga, Flavonoide und heterozyklische Verbindungen einteilen

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Aus meiner Sicht sind Flavonoide die aktuell sinnvollste Option.

Zitat

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Dazu gehören Flavonoide wie Apigenin, Quercetin und Leteolinidin (Abbildung 4 und Tabelle 2). Die positiven Auswirkungen flavonoider CD38-Inhibitoren wurden in Tiermodellen für Fettleibigkeit, Herzischämie, Nierenverletzungen, Virusinfektionen und Krebs beobachtet [71-77]. Mechanistisch gesehen führt die Hemmung von CD38 in vivo durch Apigenin zu einem Anstieg des zellulären NAD-Spiegels und zur Aktivierung von NAD-abhängigen Enzymen (z. B. SIRTUINs) [72]. Die meisten Flavonoide sind kompetitive Antagonisten von CD38, und 4,5-Dihydroxyanthrachinon-2-carbonsäure (RHein) ist der einzige bisher gemeldete nicht-kompetitive Inhibitor (Tabelle 2)

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Bei "Leteolinidin" hat sich wohl ein Druckfehler eingeschlichen, es sollte vermutlich "Luteolinidin" heißen. Da es schwierig sein dürfte die Ernährung mit Luteolinidin anzureichern, sind Apigenin und Quercetin für die CD38-Hemmung interessanter...

Zitat

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Leider sind Flavonoide weit davon entfernt, spezifische Inhibitoren von CD38 zu sein, da sie mehrere „Off-Target“-Effekte aufweisen und auch ein schlechtes orales pharmakokinetisches Profil haben [1,2, 9-13]. Andererseits wurden einige dieser Verbindungen als sicher für den menschlichen Gebrauch beschrieben, was für die Möglichkeit des Ziels einer CD38-Hemmung spricht.

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Es geht also einerseits darum, ein Augenmerk auf die Bioverfügbarkeit zu haben, und andererseits zu sehen, welches Off-target Profil vorliegt.