Lysin-Lactylierung - Ein entscheidendes Puzzlestück der Alterung?

Lysin-Lactylierung, eine kürzlich entdeckte posttranslationale Modifikation, spielt eine bedeutende Rolle bei der Regulation des Alterns auf epigenetischer, metabolischer und proteomischer Ebene. Hier eine Zusammenfassung der aktuellen Forschungsergebnisse zu ihren Auswirkungen:

-Epigenetisches Altern:
Histon-Lactylierung greift direkt in die epigenetische Regulation ein, indem sie eine Lactylgruppe an Lysinreste anlagert, was die Chromatinstruktur und Genexpression verändert. Dies fördert die Transkription von Genen mit Reparaturfunktion und seneszenzassoziiertem sekretorischen Phänotyp (SASP) und stellt eine Verbindung zwischen Stoffwechsel und Genregulation dar.
In gealterten und seneszenten Zellen wird beispielsweise eine verstärkte Lactylierung von H3K18la und H4K12la an Promotoren von Alterns- und Entzündungsgenen (wie IL-6, IL-8) beobachtet. Dies begünstigt die Entwicklung von zellulärer Seneszenz, Neuroinflammation und altersassoziierten Erkrankungen wie Alzheimer. Andererseits kann eine gesteigerte Lactylierung (z.B. nach körperlicher Aktivität oder Stoffwechselintervention) der Seneszenz entgegenwirken und dient als dynamischer Marker für das epigenetische Altern.

-Metabolisches Altern:
Lactylierung schlägt eine Brücke zwischen metabolischem und epigenetischem Altern: Erhöhter Laktatspiegel infolge verstärkter Glykolyse oder metabolischem Stress fördert die Lysin-Lactylierung, was je nach Zellkontext alterungsfördernd oder -hemmend wirken kann. In Tumoren verändert sich die Genexpression zugunsten von Zellwachstum und Unterdrückung der Immunantwort. In Muskel- und anderen Geweben kann die Wiederherstellung der Lactylierung einen metabolischen Abbau und altersbedingte Funktionsverluste abmildern.


-Proteomisches Altern:
Lactylierung beeinflusst zahlreiche nicht-histonische Proteine in verschiedenen zellulären Prozessen. Proteom-Analysen zeigen, dass Lysin-Lactylierung unter anderem an Stoffwechselenzymen wie Aldolase A (ALDOA-K147), Glykolyseenzymen sowie Proteinen der Redox-Balance und Proteolyse auftritt. Ortsspezifische Lactylierung kann enzymatische Aktivität hemmen, Protein-Stabilität verändern, den Zellort steuern und Protein-Interaktionen beeinflussen – mit Folgen für die Proteostase und das zelluläre Altern.

Studien an alten Mäusen zeigen, dass die Wiederherstellung der Histon-Lactylierung durch Stoffwechselinterventionen (z.B. Sport, Hypoxie, NAD⁺-Ergänzung) alterungshemmende Signalwege aktiviert, oxidativen Stress reduziert und die Zellseneszenz verzögert.

Lactylation and Methylation: Dual Epigenetic Codes and Potential Therapeutic Targets in Myocardial Aging
https://doi.org/10.1016/j.arr.2025.102849

Die Lactylierungs-Alterung ist insofern interessant, weil sich daraus zusätzliche neue Optionen ergeben, wie man dem entgegen wirken kann:

-Interventionen, die den Laktatspiegel senken (z.B. durch Hemmung der Glykolyse/Lactatdehydrogenase), könnten die Lactylierung reduzieren. Substanzen wie 2-Deoxyglukose oder „Gelée-Royale-Säure“ (10-Hydroxy-2-decensäure, abgekürzt 10-HDA) wurden in Krebszellen bereits erfolgreich eingesetzt, um die histonische Lactylierung durch weniger Laktat zu verringern.

-Enzyme wie Sirtuine (z.B. SIRT3) und verschiedene Histondeacetylasen (HDACs) könnten Lactylgruppen enzymatisch entfernen oder die Lactylierung hemmen.

-Ich gehe davon aus, dass auch uns bereits bekannte Interventionen mit günstigen Einflüssen auf den Zellmetabolismus ebenfalls einen Effekt auf die Lactylierung haben!