RE:Wichtigste Forschung 2014 - 5

Was veranlasst eigentlich eine embryonale Stammzelle, sich zu differenzieren und ihr Unsterblichkeit herzugeben?
Offensichtlich ist die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern, eng mit dem Enzym Glutathion peroxiase-1 verknüpft:

Glutathione peroxidase-1 is required for self-renewal of murine embryonic stem cells

Zitat

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Highlights
•GPx-1 expression dramatically decreased upon the murine ES cell differentiation.
•Knock-down of GPx-1 resulted in the differentiation of ES cells.
•Inhibition of GPx-1 activity led to ES cell differentiation.
•Proteasome mediated the quick degradation of GPx-1.

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http://www.sciencedirect.com/science/art...006291X1400802X

ROS und Altern, das Thema hatten wir des Öfteren schon. Wir wissen, das Antioxidantien das Atern nicht aufhalten und die körpereigenen Reparaturmechanismen und das Immunsystem durch Antioxidantien sogar empfindlich gestört werden können.

Trotzdem sind ROS im Alterungsprozess nicht unwichtig. Im Alter richten ROS tatsächlich verheerende Schäden an. Aber vor allem deswegen, weil die zugrundeliegenden Steuermechanismen in den Selbstzerstörungsmodus schalten!

In der nachfolgend zitierten Arbeit wird deutlich, dass durch einen gezielte Wiederherstellung des Redox-Systems durch Nicotinamid und eine Nrf-2-Aktivierung nicht nur neuroprotektiv wirken sondern auch altersassoziierte Schäden rückgäng gemacht werden können:

Zitat

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By combining the Nrf2 activator together with the NADH precursor, nicotinamide, we increased neuron survival against amyloid beta stress in an additive manner. These stress tests and neuroprotective treatments suggest that the redox environment is more important for neuron survival than ROS. The dual neuroprotective treatment with nicotinamide and an Nrf2 inducer indicates that these age-related and AD-related changes are reversible.

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http://www.neurobiologyofaging.org/artic...0284-4/fulltext

Essenzielles Spurenelement: Warum der Mensch Brom benötigt

"Hudson hat jetzt herausgefunden, das Peroxidasin für diese Verknüpfung das chemische Element Brom benötigt. Ohne Brom kommt es zu einer Störung in der Synthese von Kollagen IV, was für den menschlichen Körper schädlich sein könnte. Die genauen Folgen sind derzeit nicht bekannt. Kollagen IV ist aber Bestandteil von Basalmembranen, unter anderem in der Niere.
[...]Die Entdeckung hat Auswirkungen auf die Medizin. Zum einen stellt sich die Frage, ob es beim Menschen Brommangelzustände gibt. Zum anderen muss geprüft werden, ob Dialyseflüssigkeiten und parenterale Nährstofflösungen mit Brom versetzt werden müssen."

http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/58...-Brom-benoetigt

Die Originalstudie:
http://www.sciencedirect.com/science/art...092867414005984

Rapamycin kann selektiv geschädigte Mitochondrien abräumen:

Rapamycin drives selection against a pathogenic heteroplasmic mitochondrial DNA mutation

"Emerging data indicate that selective mitochondrial degradation through autophagy (mitophagy) plays a critical role in mitochondrial quality control. Inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase activity can activate mitophagy"
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24101601


Allerdings hat die Sache einen Haken: Bei Dauerbehandlung mit Rapamycin werden Autophagie und Mitophagie gehemmt!

Chronic rapamycin treatment decreases markers of autophagy and mitophagy in a sex-specific manner

"These results suggest that chronic rapamycin paradoxically decreases markers of autophagy and mitophagy in heart and liver independent of sex and, in skeletal muscle of male mice. Rapamycin resistance in mTORC1-dependent markers of autophagy/mitophagy may give new insights into the regulation of lifespan by rapamycin."

http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1094.8.short

Somit dürfte eine zyklische Therapie gegenüber einer Dauergabe im Vorteil sein. Das erklärt auch die Ergebnisse der weiter oben von mir velinkten Blagoskonny-Studie.

MicroRNA sind wichtige Regulatoren der Genexpression (für einen Überblick, siehe Wikipedia).
Ob MicroRNA sich in Zukunft als Zielstrukturen für Therapien erweisen, wird sich zeigen. Zumindest spielen einige MicroRNA auch eine Rolle im Alterungsprozess:


MicroRNAs, T follicular helper cells, and inflammatory status during aging
"[...]our study demonstrates that miR-155 promotes Tfh cells development during age-dependent chronic inflammation, and identifies miR-155 as a potential therapeutic target to diminish age-related inflammatory conditions."
http://www.jimmunol.org/content/192/1_Supplement/63.6.short

Auch Judith Campisi hat als Co-Authorin kürzlich eine Publikation veröffentlicht, die Potential für MicroRNA-gerichtete Therapien sieht:

MiR-335 correlates with senescence/aging in human mesenchymal stem cells and inhibits their therapeutic actions through inhibition of AP-1 activity
"Our results demonstrate that miR-335 plays a key role in the regulation of reparative activities of hMSCs [humane mesenchymale Stammzellen] and suggests that it might be considered a marker for the therapeutic potency of these cells in clinical applications."
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10...m.1699/abstract

Ein innovativer Ansatz zur Therapie der Alzheimer-Erkrankung:
Da die Alzheimer-Erkrankung eng mit dem mTOR-Signalweg verknüpft ist, ist es eigentlich naheliegend, eine mTOR-Blockade als mögliche Therapieform zu diskutieren:

Targeting the mTOR Signaling Network for Alzheimer's Disease

Zitat

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The mTOR inhibitors such as rapamycin have been proven to ameliorate the AD-like pathology and cognitive deficits effectively in a broad range of animal models. Application of mTOR inhibitors indicates the potential value of reducing mTOR activity as an innovative therapeutic strategy for AD. In this review, we will focus on the recent process in understanding mTOR signaling pathway and the vital involvement of this signaling pathway in the pathology of AD, and discuss the application of mTOR inhibitors as potential therapeutic agents for the treatment of AD.

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http://link.springer.com/article/10.1007...3-8505-8#page-1

Warum sind einige Menschen anfälliger für die Alzheimer-Krankheit als andere?
Neben dem bereits länger bekannten ApoE sind die direkt von mTOR regulierten Gene ein eigenständiger Risikofaktor für Alzheimer. Da diese mTOR-Dysregulation nicht nur im Gehirn, sondern systemisch vorhanden ist, könnten z.B. Lymphozyten diagnostisch genutzt werden:

Dysfunction of the mTOR pathway is a risk factor for Alzheimer's Disease
http://link.springer.com/article/10.1186...5960-1-3#page-1

Zur Therapie von Alzheimer taugt Acetylsalicylsäure (Aspirin) nicht. Aber vielleicht zur Prävention?

Alzheimer's disease prevention & acetyl salicylic acid: a believable story

Zitat

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Recently the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group has analyzed a series (n=14) of randomized clinical trials; the conclusion was that the use of [NSAID=nichtsteroidale Antiphlogistika] cannot be recommended for the treatment of AD. According to this study, aspirin (acetyl salicylic acid, ASA), steroid and NSAIDs [traditional and the selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors] showed no significant benefit in the treatment of AD. By contrast, AD is less common in ASA (or NSAIDs) users than non-users. Hence, prevention is easier than cure.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3994724/

Es gibt ja viele Substanzen, die angeblich eine lebensverlängernde Wirkung im Sinne einer Nachahmung der Kalorienrestriktion zeigen sollen.
Rein biochemisch gesehen gibt es eine lange Liste von Substanzen, die dafür in Frage kämen. Wenn die Studien allerdings nicht gerade von Supplement-Herstellern gesponsort werden, sieht man in der Regel eher ernüchternde Ergebnisse. Hier eine Studie zu Resveratrol, Grünteeextrakt, Oxalacetat, und mittelkettigen Triglyceriden:

Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice.

Zitat

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None of these five agents had a statistically significant effect on life span of male or female mice, by log-rank test, at the concentrations tested, although a secondary analysis suggested that GTE might diminish the risk of midlife deaths in females only

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22451473

P.S.: Zur Klarstellung: Polyphenole wie Grünteeextrakt und Curcumin haben trotzdem positive Gesundheitseffekte, auch wenn sie die maximale Lebensspanne nicht beeinflussen. Oxalacetat und MCT können bei der Reduktion überschüssiger Fettmasse unterstützen.

Blutorangenextrakt kann schützend gegen die UV-Licht-bedingte Hautalterung wirken:

Protective effect of red orange extract supplementation against UV-induced skin damages: photoaging and solar lentigines.

Zitat

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Red orange extract intake can strengthen physiological antioxidant skin defenses, protecting skin from the damaging processes involved in photo-aging and leading to an improvement in skin appearance and pigmentation.

[...] Moreover, skin age spots pigmentation (melanin content) decreased from 27% to 7% when subjects were exposed to solar lamp during red orange extract supplementation.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24910279

Menschliche Retina im Labor aus Stammzellen gezüchtet

Zitat

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US-Amerikanischen und chinesischen Wissenschaftlern ist es gelungen, menschliche Stammzellen zur Bildung einer Netzhaut anzuregen. Die im Labor nachgebildete Mini-Retina enthielt dem Bericht in Nature Communications (2014; doi: 10.1038/ncomms5047) zufolge neben Photorezeptoren auch Nerven- und Gliazellen in normaler Architektur. Sogar eine Verarbeitung von Lichtimpulsen fand statt.

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http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/59...llen-gezuechtet

Hallo Speedy,

gut recherchiert :)

Es existieren ja bereits Cremes mit Glycyrrhizinsäure als Wirkstoff.
Studien zur Wirkung gegen altersbedingte Hautatrophie sind mir aktuell nicht bekannt, aber der Ansatz ist auf jeden Fall sehr interessant!
Offensichtlich werden derartige Cremes gegen Cellulite angewendet, wobei ich allerdings bezweifle, dass der Wirkstoff tatsächlich in nennenswerter Menge bis in das subkutane Fettgewebe vordringt.

Falls jemand auf die Idee kommt, alternativ Lakritz in größeren Mengen zu schlucken: Vorsicht, das kann zu erhöhten Aldosteronwerten führen (->Bluthochdruck, Hypokaliämie)!

Eine dauerhafte Einnahme von Melatonin könnte dazu beitragen, dass die normalerweise abnehmende Eigenproduktion von Melatonin im Alter verhindert wird:

Intake of melatonin increases tryptophan hydroxylase type 1 activity in aged rats: Preliminary study

Zitat

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Results suggest that melatonin intake (or melatonin rich foods) may contribute to recover the pineal function preventing the nocturnal descent of 5-HT and melatonin biosynthesis that normally occur in pineal gland as a consequence of ageing.

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http://www.sciencedirect.com/science/art...531556513003161

Der folgende Artikel ist sehr lesenswert, auch wenn er recht umfangreich geraten ist.
Er bietet jedoch eine überraschend gute und aktuelle Zusammenfassung für Möglichkeiten, den Alterungsprozess über den Stoffwechsel zu beeinflussen:

Cheating Death: Does the New Biology
of Aging Show Us the Way?

Zitat

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Over the past 30 years, our understanding of aging has changed from that
of a purely random, entropic process of progressive tissue damage to that of a
process regulated by classical signaling pathways and transcription factors. Many
aging pathways are conserved between species, but the relative importance of
each varies according to species and environmental factors. [...]Dietary restriction is the most
robust intervention across the species studied in laboratories for aging and
longevity effects. Consistent with the beneficial effects of dietary restriction,
lifespan-prolonging mutations tend to be in stress and nutrient responsive
pathways. It is these pathways that have yielded therapeutic targets and agents
that are now in preclinical development or in clinical trials. The best possible
outcome of these efforts would be a safe pill that would be started in middle age
and would protect against the diseases of aging. Exciting research that has
identified a circulating factor (GDF11) in the blood on young mice that can promote
the ability of stem cells from old mice to revert to a youthful function offers the
possibility of rejuvenation of tissues and of tissue function. Of course, the ethical,
economic, and public policy aspects of prolonging healthy life must be considered,
and there are always side effects and unintended consequences, but as a
physician it is tempting to dream of a world without the “labour and sorrow” of the
diseases of aging.

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http://repositories.tdl.org/utswmed-ir/b....pdf?sequence=1


Mit anderen Worten: Altern lässt sich über die einschlägigen Signalwege (mTOR, IGF-1 etc) beeinflussen, der Erfolg wird sich dabei aber maximal an der Meßlatte von starker Kalorienrestiktion orientieren. Darüber hinaus bräuchte man z.B. eine Verjüngung der Stammzellkompartimente, z.B. mit GDF11.

Unter anderem bezieht sich der Artikel dabei auch auf ein umfangreiches Review, das ebenfalls sehr lesenswert ist:

The Hallmarks of Aging
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836174/

Edit:
Zumindest diese Grafik aus dem Review lohnt es sich anzusehen:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/...55354-f0010.jpg

Ein Hinweis vorab: Selbstverständlich ist nicht alles, was das Leben des Rundwurms C. elegans verlängert, auch gut für den Menschen.

In der folgenden Studie wurde nach Substanzen gefahndet, die sowohl das Leben von C.elegans verlängern als auch im Stoffwechsel von Säugetieren pharmakologisch aktiv sind. Dabei fanden sich z.B. Substanzklassen, die über Dopamin- und Serotoninrezeptoren wirken und die ROS-Resistenz verbessern können. Einige Sexualsteroide sind ebenfalls dabei. Was haltet ihr von der Liste? Einige der gelisteten Substanzen hätte ich ehrlich gesagt dort gar nicht erwartet.

A pharmacological network for lifespan extension in Caenorhabditis elegans

Zitat

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One goal of aging research is to find drugs that delay the onset of age-associated disease. Studies in invertebrates, particularly Caenorhabditis elegans, have uncovered numerous genes involved in aging, many conserved in mammals. However, which of these encode proteins suitable for drug targeting is unknown. To investigate this question, we screened a library of compounds with known mammalian pharmacology for compounds that increase C. elegans lifespan. We identified 60 compounds that increase longevity in C. elegans, 33 of which also increased resistance to oxidative stress. Many of these compounds are drugs approved for human use. Enhanced resistance to oxidative stress was associated primarily with compounds that target receptors for biogenic amines, such as dopamine or serotonin. A pharmacological network constructed with these data reveal that lifespan extension and increased stress resistance cluster together in a few pharmacological classes, most involved in intercellular signaling. These studies identify compounds that can now be explored for beneficial effects on aging in mammals, as well as tools that can be used to further investigate the mechanisms underlying aging in C. elegans.

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12163/full

Nicht überraschend, aber überraschend deutlich: Geschlechterunterschiede hinsichtlich der Wirkung lebensverlängernder Substanzen.
Bei Mäuserichen wirken z.B. Acarbose oder 17-alpha Estradiol hervorragend, weibliche Mäuse können sich zumindest die Estradiol-Behandlung demnächst wohl sparen...

Acarbose, 17-á-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males

Zitat

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Four agents — acarbose (ACA), 17-á-estradiol (EST), nordihydroguaiaretic acid (NDGA), and methylene blue (MB) — were evaluated for lifespan effects in genetically heterogeneous mice tested at three sites. Acarbose increased male median lifespan by 22% (P < 0.0001), but increased female median lifespan by only 5% (P = 0.01). This sexual dimorphism in ACA lifespan effect could not be explained by differences in effects on weight. Maximum lifespan (90th percentile) increased 11% (P < 0.001) in males and 9% (P = 0.001) in females. EST increased male median lifespan by 12% (P = 0.002), but did not lead to a significant effect on maximum lifespan. The benefits of EST were much stronger at one test site than at the other two and were not explained by effects on body weight. EST did not alter female lifespan. NDGA increased male median lifespan by 8–10% at three different doses, with P-values ranging from 0.04 to 0.005. Females did not show a lifespan benefit from NDGA, even at a dose that produced blood levels similar to those in males, which did show a strong lifespan benefit. MB did not alter median lifespan of males or females, but did produce a small, statistically significant (6%, P = 0.004) increase in female maximum lifespan. These results provide new pharmacological models for exploring processes that regulate the timing of aging and late-life diseases, and in particular for testing hypotheses about sexual dimorphism in aging and health.

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11....12170/abstract

Ein kleiner Durchbruch in der Aktivierung des Immunsystems gegen Krebs?

Inactivation of PI(3)K p110δ breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer

Zitat

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Inhibitors against the p110δ isoform of phosphoinositide-3-OH kinase (PI(3)K) have shown remarkable therapeutic efficacy in some human leukaemias. As p110δ is primarily expressed in leukocytes, drugs against p110δ have not been considered for the treatment of solid tumours4. Here we report that p110δ inactivation in mice protects against a broad range of cancers, including non-haematological solid tumours. We demonstrate that p110δ inactivation in regulatory T cells unleashes CD8+ cytotoxic T cells and induces tumour regression. Thus, p110δ inhibitors can break tumour-induced immune tolerance and should be considered for wider use in oncology.

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http://www.nature.com/nature/journal/v51...ature13444.html

Meine Prognose: die PI(3)K-Inaktivierung wird vermutlich bei einigen Tumoren tatsächlich einen gewissen Effekt haben. Nebenwirkungsfrei ist die Aufhebung der Immuntoleranz aber mit Sicherheit auch nicht:
http://flexikon.doccheck.com/de/Idelalisib

Zitat von La_Croix im Beitrag #145

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The Search for Antiaging Interventions: From Elixirs to Fasting Regimens

The phenomenon of aging is an intrinsic feature of life. Accordingly, the possibility to manipulate it has fascinated humans likely since time immemorial. Recent evidence is shaping a picture where low caloric regimes and exercise may improve healthy senescence, and several pharmacological strategies have been suggested to counteract aging. Surprisingly, the most effective interventions proposed to date converge on only a few cellular processes, in particular nutrient signaling, mitochondrial efficiency, proteostasis, and autophagy. Here, we critically examine drugs and behaviors to which life- or healthspan-extending properties have been ascribed and discuss the underlying molecular mechanisms.

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674%2814%2900679-5

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