RE:Wichtigste Forschung 2014 - 9

Welches Körpergewicht ist vorteilhaft für Gesundheit und Langlebigkeit?

Diese Frage ist nicht ganz so trivial wie es zunächst aussieht. Aussgehend von Kalorienrestriktions-Experimenten könnte man vermuten, dass die Formel "je weniger, desto besser" gilt. Allerdings ist bei einer derartigen Interpretation Vorsicht geboten. Ein geringes Körpergewicht bietet wenig Reserven im Falle einer schweren Erkrankung. Auch wenn der zivilisierte Mensch nicht mehr den Unbilden der freien Natur ausgesetzt ist, kann Untergewicht zu massiven Gesundheitsproblemen führen

In den letzten Jahren sind einige Studien veröffentlicht worden, die sogar eine geringere Mortalität bei leichtem Übergewicht festgestellt haben wollen. Dabei handelt es sich aber den Autoren der folgenden Publikation zufolge höchstwahrscheinlich um statistische Artefakte:

Optimal body weight for health and longevity: bridging basic, clinical, and population research

Zitat

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Excess body weight and adiposity cause insulin resistance, inflammation, and numerous other alterations in metabolic and hormonal factors that promote atherosclerosis, tumorigenesis, neurodegeneration, and aging. Studies in both animals and humans have demonstrated a beneficial role of dietary restriction and leanness in promoting health and longevity. Epidemiological studies have found strong direct associations between increasing body mass index (BMI) and risks of developing type 2 diabetes, cardiovascular disease, and several types of cancer, beginning from BMI of 20–21 kg m−2. Although a recent meta-analysis suggests that overweight individuals have significantly lower overall mortality than normal-weight individuals, these data are likely to be an artifact produced by serious methodological problems, especially confounding by smoking, reverse causation due to existing chronic disease, and nonspecific loss of lean mass and function in the frail elderly. From a clinical and public health point of view, maintaining a healthy weight through diet and physical activity should remain the cornerstone in the prevention of chronic diseases and the promotion of healthy aging.

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12207/full

Würden unsere Gewebestammzellen nicht altern, bliebe vermutlich auch unser restlicher Körper jung.
Die genetisch festgelegte Alterung setzt meiner Meinung nach hauptsächlich im Bereich der Stammzellnische an.
In folgendem Review werden die Ursachen der Stammzellalterung aufgelistet:

۞ Progressive Accumulation of Macromolecular Damage
۞ Dysregulation of Epigenetic Mechanisms of Genome Control
۞ Age-Related Decline of Mitochondrial Function

The Epigenetic Contribution to Stem Cell Ageing: Can We Rejuvenate Our Older Cells?
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/stem.1720/full

Pigmente des Seeigels könnten die Mitochondrien ankurbeln:

Echinochrome A Increases Mitochondrial Mass and Function by Modulating Mitochondrial Biogenesis Regulatory Genes

Zitat

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Echinochrome A (Ech A) is a natural pigment from sea urchins that has been reported to have antioxidant properties and a cardio protective effect against ischemia reperfusion injury [...]In conclusion, these data suggest that Ech A is a potentiated marine drug which enhances mitochondrial biogenesis

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.
http://www.mdpi.com/1660-3397/12/8/4602/htm

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) können aus adultem Gewebe gewonnen werden (z.B. aus Fibroblasten, also Bindegewebszellen). Das funktioniert aber um so schlechter, je mehr das Ausgangsgewebe schon gealtert ist. Doch die Technik der iPS-Gewinnung werden immer besser:

Reversibility of cellular aging by reprogramming through an embryonic-like state : a new paradigm for human cell rejuvenation
http://cajgh.pitt.edu/ojs/index.php/cajgh/article/view/88

Krebszellen werden vor allem dadurch gefährlich, dass sie die Fähigkeit zur Metastasierung, also zur Streuung in den Körper aufweisen. Ein sich lediglich lokal ausbreitender Tumor kann durch Herausschneiden geheilt werden. Haben die Tumorzellen jedoch die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt, liegt eine Systemerkrankung vor.

Hier eine neue, meiner Meinung nach sehr wichtige Erkenntnis:

Die Streuung der Tumorzellen könnte durch einen einzigen Mechanismus wirkungsvoll verhindert werden:
Tumorzellen müssen nämlich einerseits in Gefäße einbrechen, andererseits sich auch wieder aktiv aus Gefäßen herausschleusen, um Metastasen zu bilden.
Dafür benötigen sie Strukturen, die an Tentakel erinnern und "Invadopodien" heißen. Blockiert man die Ausbildung dieser Invadopodien, kann der Tumor nicht mehr metastasieren!

Invadopodia Are Required for Cancer Cell Extravasation and Are a Therapeutic Target for Metastasis
http://www.cell.com/cell-reports/abstrac...Fshowall%3Dtrue

Zitat von Prometheus im Beitrag #229

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Krebszellen werden vor allem dadurch gefährlich, dass sie die Fähigkeit zur Metastasierung, also zur Streuung in den Körper aufweisen. Ein sich lediglich lokal ausbreitender Tumor kann durch Herausschneiden geheilt werden. Haben die Tumorzellen jedoch die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt, liegt eine Systemerkrankung vor.

Hier eine neue, meiner Meinung nach sehr wichtige Erkenntnis:

Die Streuung der Tumorzellen könnte durch einen einzigen Mechanismus wirkungsvoll verhindert werden:
Tumorzellen müssen nämlich einerseits in Gefäße einbrechen, andererseits sich auch wieder aktiv aus Gefäßen herausschleusen, um Metastasen zu bilden.
Dafür benötigen sie Strukturen, die an Tentakel erinnern und "Invadopodien" heißen. Blockiert man die Ausbildung dieser Invadopodien, kann der Tumor nicht mehr metastasieren!

Invadopodia Are Required for Cancer Cell Extravasation and Are a Therapeutic Target for Metastasis
http://www.cell.com/cell-reports/abstrac...Fshowall%3Dtrue

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Zitat von Tizian im Beitrag #230

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Hallo Prometheus,

hierzu mal kurz eine Verständnisfrage. Man hat ja nun schon seit vielen Jahren nicht nur im Reagenzglas oder an Labortieren sondern auch bei vielen erkrankten Menschen selbst das Tumorwachstum beobachtet und studiert und ja sogar gezielt auch verschiedenste Arten des Krebes entstehen und wachsen, also metastasieren lassen, ja in zig Studien geradezu "gezüchtet". Und erst jetzt will man "neu" erkannt haben, wie die Metastasierung überhaupt erfolgt? Neu wäre für mich, wenn man einen Weg erkannt hätte diese Invadopodien zu blockieren, aber das solche nötig sind um zu metastasieren, daß will man bislang nicht gewußt haben...???

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Zitat

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During intravascular migration, cancer cells form protrusive structures identified as invadopodia by their enrichment of MT1-MMP, cortactin, Tks4, and importantly Tks5, which localizes exclusively to invadopodia

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Übersetzt: Der Metastasierungsprozess (genauer: Die Invadopodienbildung) hängt gerade mal von 4 Genen ab!

Konsequenz:
1) In den nächsten Jahren wird man versuchen, diese 4 Gene gezielt zu blockieren
2) Tumorgewebe könnte auf die Aktivierung dieser Gene geprüft werden, um zu sehen, ob ein Krebs mit Metastasierungspotential vorliegt oder nicht.

Die Hyposensibilisierung ist eine effektive Methode, um das Immunsystem bei Allergien wieder in die richtigen Bahnen zu lenken.
Dabei wird das Immunsystem steigenden Dosierungen des Antigens ausgesetzt und dadurch umprogrammiert. Das Verfahren ist beispielsweise bei Pollen, Hausstaubmilben oder Wespengiftallergien etabliert.

Autoimmunerkrankungen weisen einige Ähnlichkeiten zu Allergien auf, allerdings richtet sich das Immunsystem hierbei nicht gegen körperfremde Allergene, sondern gegen körpereigene Strukturen. Autoimmunerkrankungen werden derzeit vorwiegend durch eine Unterdrückung des Immunsystems behandelt.

Könnte man nicht auch eine spezifische Immuntherapie analog zur etablierten Hyposensibilisierung als Behandlungansatz wählen? Eine ziemlich geniale Überlegung, wie ich finde. Stammt aber nicht von mir, sondern aus folgender Publikation:

Sequential transcriptional changes dictate safe and effective antigen-specific immunotherapy
http://www.nature.com/ncomms/2014/140903...ncomms5741.html

Einige Bakterien, die bei Mensch und Maus im Darm existieren, scheinen für die Verhinderung von Nahrungsmittelallergien gut zu sein. Möglicherweise könnten die immer weiter zunehmenden Nahrungsmittelallergien auch mit dem zu häufigen Gebrauch von Antibiotika bei Kleinkindern zusammenhängen, da gerade diese Bakterienstämme (Clostridien) durch die Therapie dezimiert werden:

Commensal bacteria protect against food allergen sensitization
http://www.pnas.org/content/early/2014/08/21/1412008111

Auf zellulärer Ebene ist offensichtlich, dass eine Verschiebung des Gleichgewichts der Homöostase in Richtung eines anabolen Stoffwechsels zur Zellalterung führt. Das der anabole Stoffwechsel wiederum mit einer mTOR-Aktivierung steht und fällt, wissen wir ja bereits (siehe Hyperfunction Theory of Aging). Mittels Zytometrie und Western-Blot-Analyse zur Bestätigung wurden in der unten verlinkten Studie die Substanzen Rapamycin, Metformin, Berberin, Resveratrol, Vitamin D3, 2-deoxyglucose, und Acetylsalicylssäure auf ihre Effektivität geprüft, das Level der ständigen mTOR-Aktivierung senken zu können. Ein derartiges Vorgehen ist als Screening für weitere Anti-Aging-Substanzen durchaus interessant.

Weniger mTOR-Aktivierung bedeutet nebenbei bemerkt auch weniger DNA-Schäden durch ROS, wie diese Studie zeigt:

In search of antiaging modalities: Evaluation of mTOR- and ROS/DNA damage-signaling by cytometry

Zitat

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This review presents the evidence in support of the IGF-1/mTOR/S6K1 signaling as the primary factor contributing to aging and cellular senescence

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10...enticated=false

Für den Fall, dass die Erbsubstanz unserer Keimbahn, also unserer Spermien oder Eizellen geschädigt wird, hat die Evolution Mechanismen hervorgebracht, die es ermöglichen, den Alterungsprozess aufzuhalten und Schäden erst einmal zu reparieren. Quasi eine Art übergeordnete Instanz, die unsere reproduktive Lebensspanne verlängern kann, wenn die Keimzellen zunächst repariert werden müssen.

Wer jetzt auf die Idee käme, die Keimbahn zu bestrahlen, kippt das Kind mit dem Bade aus. Aber dieser Master-Schalter wäre durchaus interessant: Wenn man Keimbahnschäden "vorgaukeln" könnte, hätte man eine genial einfache Verjüngungsstrategie zur Hand!

Systemic DNA damage responses: organismal adaptations to genome instability

Zitat

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Germline DNA damage-induced systemic stress resistance (GDISR) is mediated by an ancestral innate immune response and results in organismal adjustments to the presence of damaged cells. We discuss GDISR as an organismal DNA damage checkpoint mechanism through which elevated somatic endurance can extend reproductive lifespan when germ cells require extended time for restoring genome stability.

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http://www.sciencedirect.com/science/art...168952513002060

DNA damage in germ cells induces an innate immune response that triggers systemic stress resistance
http://www.nature.com/nature/journal/v50...ature12452.html

The innate immune system as mediator of systemic DNA damage responses
https://www.landesbioscience.com/journals/cib/article/26926/

Wir reden hier über brandneue Erkentnisse, an Säugetieren ist die GIDSR meines Wissens noch nicht experimentell überprüft worden.
Für mich wäre es eine handfeste Überraschung, wenn der beschriebene, evolutionär hochkonservierte Mechanismus bei Mensch und Maus nicht greifen würde. Der Mechanismus könnte theoretisch auch mit dem Inflamm-Aging verknüpft sein:

Zitat

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The potential for protection from genotoxic stress has major implications in the biomedical field. In mammals, the innate immune response has long been known to mediate inflammation. However, it is possible that DNA damage in humans might enhance tissue maintenance prior to chronic inflammation. A growing body of evidence has started to link the innate immune response in mammalian models to DNA damage as well as tissue maintenance and regeneration. Further research will uncover whether the inflammatory response is independent of the systemic genotoxic stress response.

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http://www.nature.com/cr/journal/v24/n1/full/cr2013148a.html

Die Ernährung hat direkten Einfluss auf den zellulären Metabolismus, die Gesundheit und die Langlebigkeit.

Im Rundwurm konnte jetzt gezeigt werden, dass ein Stoffwechseldefekt innerhalb des Abbauweges der Aminosäure Prolin die Lebensspanne der Würmer verkürzt, aber diese Verkürzung allein durch eine veränderte Ernährung wieder rückgängig gemacht werden kann. Die Fähigkeit zur Anpassung an die Ernährung kann also die Lebensspanne beeinflussen:

Adaptive Capacity to Bacterial Diet Modulates Aging in C. elegans
http://www.sciencedirect.com/science/art...550413113005007

Oxalacetat ist übrigens nicht uninteressant:

Oxaloacetate activates brain mitochondrial biogenesis, enhances the insulin pathway, reduces inflammation and stimulates neurogenesis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25027327

Passend dazu ebenfalls sehr lesenswert:
Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXOdependent pathway
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11...09.00527.x/full

Hier in den News hatte ich ja schon darauf hingewiesen, das die Zellalterung durch eine gestörte Kommunikation zwischen Zellkern und Mitochondrien gekennzeichnet ist. Es ist nur logisch, dass die Stoffwechselprodukte aus den Mitochondrien dann auch die DNA regulieren.
Gestern hatte ich einmal Oxalacetat herausgegriffen. Aber auch alpha-Ketoglutarat, Succinat und Fumarat regulieren die DNA-Methylierung und Histon-Methylierung.

Eine klassische Henne-Ei-Problematik: Ist die zelluläre Seneszenz primär durch die Epigenetik des Zellkerns bedingt, oder beginnen zunächst die Mitochondrien zu schwächeln?

Krebs cycle dysfunction shapes epigenetic landscape of chromatin: Novel insights into mitochondrial regulation of aging process
http://www.sciencedirect.com/science/art...898656814001326

Wenn die Kommunikation zwischen Mitochondrium und Zellkern in der alternden Zelle schlechter wird, kann man das gut an einem ansteigenden Marker beobachten, genannt TFAM. Das ist ein Protein, dass an die mitochondriale DNA bindet. Anhand dieses Markers wurden nun die Effekte von Kalorienrestriktion untersucht.

Das Ergebnis: Kalorienrestriktion kann den altersassoziierten TFAM-Anstieg vollkommen rückgängig machen. Allerdings nur in Leber und Sklettmuskel, im Gehirn jedoch nicht.


A comparison among the tissue-specific effects of aging and calorie restriction on TFAM amount and TFAM-binding activity to mtDNA in rat
http://www.sciencedirect.com/science/art...304416514001081

In der folgenden Arbeit wurden die Effekte von Kalorienrestriktion und Rapamycin auf den Proteinhaushalt des Herzens untersucht.
Typischerweise sind Proteine im Alter vermindert, am Schutz vor oxidativem Stress beteiligt sind. Auch Proteine rund um den mitochondrialen Energiestoffwechsel sind im Alter bekannterweise vermindert. Sowohl durch Kalorienrestriktion als auch durch Rapamycin lassen sich diese Veränderungen im Proteinhaushalt wieder rückgängig machen, durch Kalorienrestriktion allerdings besser als durch Rapamycin.

Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart

Quantitative proteomics and pathway analysis revealed an age-dependent decreased abundance of proteins involved in mitochondrial function, electron transport chain, citric acid cycle, and fatty acid metabolism as well as increased abundance of proteins involved in glycolysis and oxidative stress response. This age-dependent cardiac proteome remodeling was significantly reversed by short-term CR or rapamycin, demonstrating a concordance with the beneficial effect on cardiac physiology. The metabolic shift induced by rapamycin was confirmed by metabolomic analysis.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12203/full

Krebs cycle intermediates regulate DNA and histone methylation: Epigenetic impact on the aging process


•The aging process involves disturbances in mitochondrial energy metabolism.
•Krebs cycle intermediates control the epigenetic landscape of chromatin in cancer.
•2-Oxoglutarate stimulates and succinate inhibits DNA and histone demethylases.
•Epigenetic changes with aging could be caused by impaired Krebs cycle function.

http://www.sciencedirect.com/science/art...568163714000634

Wesentliche Vorteile von Fasten, Kalorienrestriktion oder Metformin entstehen durch AMPK-Aktivierung. Dem Körper wird dabei signalisiert, dass die Energiereserven erschöpft sind. Hungerphasen sind schlecht für die Reproduktion, daher ist es nur logisch, dass sich evolutionär Mechanismen herausgebildet haben, die ein robusteres Überleben während der Hungerperiode ermöglichen. Das funktioniert allerdings nicht nur innerhalb der Zelle selber, sondern es gibt endokrine Mechanismen, die dem ganzen Körper signalisieren, dass er seine Reparatursysteme anschaltet:

AMPK Modulates Tissue and Organismal Aging in a Non-Cell-Autonomous Manner.
http://www.cell.com/cell-reports/abstrac...Fshowall%3Dtrue

Auch interessant der Kommentar bei Sciencedaily:

Biologists delay the aging process by 'remote control'
http://www.sciencedaily.com/releases/201...40908152928.htm

Eine weitere, faszinierende Möglichkeit, auf den Alterungsprozess einzuwirken, wäre die Beeinflussung des Mikrobioms (also der Gesamtheit der auf und in uns lebenden Mikroben). Das Mikrobiom wandelt sich im Laufe der Jahre, und der Körper steht fortwährend in Interaktion mit dem Mikrobiom. Hat lediglich die Alterung des menschlichen Körpers ein verändertes Mikrobiom zur Folge oder funktioniert die Kommunikation auch in die andere Richtung: Steuert unser Mikrobiom den Alterungsprozess?

You Are What You Host: Microbiome Modulation of the Aging Process

Zitat

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Although it is too soon to know how invertebrate results will translate to mammalian aging, the studies highlight a need to consider the holobiome when thinking about the impact of single gene manipulations on longevity—context is key. [...] As humans age, the composition of our microbiome changes (Yatsunenko et al., 2012). If microbiome dynamics severely alter the effects of single gene interventions, might we be targeting the wrong genome in the metaorganism? Perhaps alongside focusing on the genetic regulation of healthy aging, we should pay equal attention to prebiotic regulation of longevity as an alternate means to the same end.

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http://www.sciencedirect.com/science/art...092867414000774

Die Amyotrophe Lateralsklerose ist die Erkrankung, die durch die Ice Bucket Challenge bekannt wurde und an der der Nobelpreisträger Linus Pauling starb. Hierbei kommt es zu fehlerhaft gefalteten Proteinstrukturen im Nervengewebe. (http://de.wikipedia.org/wiki/Amyotrophe_Lateralsklerose). Die Autophagie-Verstärker Spermidin, Carbamazepin, Tamoxifen, und Rapamycin wirken sich günstig auf den Erkankungsverlauf eines Mausmodels der Erkrankung aus:
Autophagy activators rescue and alleviate pathogenesis of a mouse model with proteinopathies of the TAR DNA-binding protein 43
http://www.pnas.org/content/109/37/15024.full

Falls jemand in den nächsten Jahrzehnten mal eine neue Leber braucht - die Chancen stehen gut, dass es bis dahin gute Alternativen zur Organspende gibt:

Artificial liver tested as potential therapy for patients with alcohol-related organ failure
http://www.sciencedaily.com/releases/201...40922175747.htm

Maria Konovalenko hat auf ihrem Blog ein vielversprechendes Forschungsvorhaben skizziert:

Mittels einer kombinierten Gentherapie soll in Mäusen mittleren Alters (2-jährig) der Stoffwechsel wieder verjüngt werden, zumindest aber die Progredienz des Alterungsprozesses radikal verlangsamt werden.
An anderer Stelle hatte ich schon einmal erwähnt, das im Tierexperiment die größten Langlebigkeitserfolge durch ein gezieltes Ausschalten einzelner Gene erzielt wurden. Ob eine Kombination dieser Genänderungen zusammen vielleicht sogar mehr bringt als die Manipulation eines einzelnen Gens? Derzeit das vielversprechendste, mir bekannte Projekt!

Longevity Gene Therapy Is the Best Way to Defeat Aging

Zitat

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We propose developing a gene therapy that will radically extend lifespan. Genes that promote longevity of model animals will be used as therapeutic agents. We will manipulate not a single gene, but several aging mechanisms simultaneously. A combination of different approaches may lead to an additive or even a synergistic effect, resulting in a very long life expectancy. For this purpose, an animal will be affected by a set of genes that contribute to longevity. In addition, a gene therapy of all major age-related pathologies will be developed to improve the functioning of individual organs and tissues in old age. As a result, we will develop a comprehensive treatment that will not only dramatically extend lifespan, but will also prevent the decrepitude of the body. Experiments will be conducted in old mice. Thus, in case of success, the developed method of aging treatment can be quickly moved to clinical trials.

The goal of the project is to develop a complex gene therapy that will drastically increase mouse lifespan and prevent tissue pathology in old age, coupled with the safety assessment of the treatment.

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https://mariakonovalenko.wordpress.com/2...o-defeat-aging/