Erkrankungen, Diagnosen, Therapien » Amyloidose

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Als Amyloidose bezeichnet man die Anreicherung von abnorm veränderten Proteinen im Interstitium, also im Zwischenzellraum. Diese unlöslichen Ablagerungen liegen in Form kleiner Fasern, so genannter Fibrillen (β-Fibrillen), vor und werden als Amyloid bezeichnet. [...]Der Amyloidose liegt eine Störung der Faltung eines normalerweise löslichen Proteins zu Grunde[1]. Mehrere verschiedene Krankheiten können durch Überproduktion, fehlenden/verminderten Abbau oder gestörte Ausscheidung bestimmter Proteine die Erkrankung auslösen. Diese Proteine liegen üblicherweise im Blutserum in gelöster Form vor. Steigt ihre Konzentration aber an, so gelangen sie auch in das umgebende Gewebe, wo Enzyme sie angreifen. Durch Zusammenlagerung der entstehenden Aminosäureketten im Bereich der β-Faltblatt-Strukturen bilden sich unlösliche Komplexe in Form mikroskopisch kleiner Fasern (Fibrillen).
Da die Fibrillen gegenüber den Abwehrmechanismen (Phagozytose und Proteolyse) resistent sind, können sie nicht mehr entfernt werden. Neueren Erkenntnissen zufolge können allerdings durch eine Entfernung der Vorläuferproteine die Amyloid-Ablagerungen zumindest reduziert werden.
Die Amyloidablagerungen zerstören die Architektur der Organe und führen dadurch zu Funktionsstörungen. Es gibt Hinweise, dass die Ablagerungen auch einen direkten toxischen Effekt auf Zellen ausüben.

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http://de.wikipedia.org/wiki/Amyloidose

Kommentar: Amyloidosen gehören meiner Meinung nach zu den (wenigen) Erkrankungen, bei denen Ansätze wie z.B. SENS von Aubrey de Gray funktionieren könnten. Blagosklonny bezeichnet diese als sogenannte "Post-aging diseases", also Erkrankungen die eigentlich erst relevant werden, wenn die Konsequenzen des quasi-programmierten Alterns nicht die Haupt-Todesursachen darstellen.

Wenn du erst einmal 100 geworden bist, ohne an Schlaganfall, Herzinfarkt oder Krebs zu sterben, wird es eher unwahrscheinlich, dass dich eine dieser Katastrophen doch noch treffen wird. Trotzdem sind selbst dann die Chancen, die 115 zu knacken, verschwindend gering. Warum? Organe und Gewebe versteifen im Laufe des Lebens aufgrund einer Ablagerung schwer abzubauender Proteinstrukturen bis hin zum Funktionsverlust - das nennt sich Amyloidose. In früheren Jahren tritt so etwas hauptsächlich bei schweren Nierenerkrankungen (Dialyse) oder bei viel Pech mit den eigenen Genen auf, später trifft es jeden. Allerdings könnte in absehbarer Zeit ein Rundumschlag gegen diese sich langsam anhäufenden Ablagerungen stattfinden - z.B. indem AFT6-Aktivatoren entwickelt werden:

New therapies for systemic amyloid diseases? Scientists closer to combating dangerous unstable proteins

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Wiseman hopes researchers will be able to design therapeutics to take advantage of the body's natural ability to use AFT6 to decrease secretion and aggregation of multiple amyloid disease-associated proteins.

"It's very exciting to see if we can treat multiple diseases with one drug, which would really offset the cost of developing a specific drug for each amyloid disease," said TSRI graduate student John Chen, co-first author of the Chemistry and Biology study with Research Associate Joseph C. Genereux.

Wiseman said the next step in this area of research, which also is being conducted in collaboration with the Kelly lab, is to identify drug candidates that can activate ATF6.

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http://www.sciencedaily.com/releases/201...41023130803.htm

Ob wohl E.coli-Bakterien gegen Amyloidablagerungen einsetzbar sind?

The Bacterial Curli System Possesses a Potent and Selective Inhibitor of Amyloid Formation
http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.12.025

Amyloidablagerungen im Gehirn gehen einer Demenzentwicklung meist 20-30 Jahre voraus. Möglicherweise eignet sich eine PET-Untersuchung auf Amyloidablagerungen zur Ausschlussdiagnostik von M. Alzheimer.

Bei früh einsetzenden Demenzen scheinen Amyloidablagerungen eine große Rolle zu spielen, währen in höherem Lebensalter auch andere Ursachen zu einer verminderten Kognition beitragen.

Studies examine prevalence of amyloid among adults; link with cognitive impairment
http://www.sciencedaily.com/releases/201...50519121812.htm

Es könnte bald tatsächlich einen therapeutischer Durchbruch bei systemischer Amyloidose geben!

Das Kunststück besteht darin, zunächst ein kleines Molekül gegen Amyloid P einzusetzen und anschließend mit spezifischen Antikörpern nachzubehandeln.
Die Studie wurde vor wenigen Tagen im renomierten New England Journal of Medicine publiziert:

Therapeutic Clearance of Amyloid by Antibodies to Serum Amyloid P Component
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504942

NAD+ gegen Amylodiosen?

NAD+ boosting reduces age-associated amyloidosis and restores mitochondrial homeostasis in muscle
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108660

Nochmal zum Thema Amyloidose, speziell: Transthyretin-Ablagerungen - hier ein aktuelles Review:

Transthyretin: From Structural Stability to Osteoarticular and Cardiovascular Diseases
https://www.mdpi.com/2073-4409/10/7/1768/htm

Einige Aussagen aus dem Review herausgepickt:

-Extensive TTR depositions were observed in the majority of normal aged human cartilage [126,127] and ligaments
-Cytotoxicity of TTR amyloid results in the induction of oxidative stress and modification of mitochondrial potential, which lead to cardiac dysfunction
-TTR deposits were detected in both calcified valves and the fibrocalcific region of the aortic valve in CAVD patients
-TTR amyloid may function in the activation of coagulation and fibrinolytic systems and/or contribute to the regulatory network of coagulation and fibrinolytic balance.
- the factors that reduce oxidative stress, such as tauroursodeoxycholic acid (TUDCA), were also shown to lead to a reduction in toxic aggregates of TTR
-TTR was also detected within the plaques in carotid arteries
-cholesterol and anionic phospholipids in lipid membranes bind TTR and can induce TTR aggregation

Zusammenfassend:

Transthyretin (TTR) ist eigentlich ein protektiver Faktor, kann aber im Kontext von freien Radikalen, Entzündung, Anwesenheit von Kalzium-Ionen und Cholesterin bzw. Phospholipiden zu unlöslichen TTR-Amyloid verklumpen.
TTR-Amyloid schädigt massiv das Gewebe, und ist ein wesentlicher Faktor für Kardiomyopathie, Atheriosklerose und degenerative Gelenkerkrankungen.

A Review of Transthyretin Cardiac Amyloidosis
https://sciendo.com/article/10.2478/rjim-2022-0018

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-Diurese bleibt die Therapie der ersten Wahl bei dekompensierter Herzinsuffizienz durch Amyloidose, und Fälle berichten häufig von der erfolgreichen Anwendung von Schleifendiuretika und Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten als wirksam, wobei Schleifendiuretika eine größere orale Bioverfügbarkeit aufweisen.

-Patienten wird geraten, mit einer Antikoagulation zu beginnen.

-Transthyretin-Stabilisatoren sind eine neue Klasse von Medikamenten, die selektiv an TTR-Tetramere binden, die Bildung von Stabilisator-Tetrameren verhindern und die Dissoziation von TTR in Monomere verhindern.

-Tafamidis ist derzeit eines der wenigen von der FDA zugelassenen Medikamente gegen kardiale Amyloidose, das in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat.

-Diflunisal, ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer, ist ein weiterer TTR-Stabilisator, der von der FDA für die Behandlung von Muskel-Skelett-Erkrankungen zugelassen wurde, aber für Off-Label-Zwecke zur Behandlung von Herzamyloidose verwendet wird.

-Patisiran ist eine siRNA, die funktioniert, indem sie an untranslatierte Regionen der TTR-mRNA bindet und diese effektiv für den Abbau markiert, um die Proteinproduktion aus mutierten TTR-Genen zu vermeiden.

-Vutrisiran ist eine siRNA der zweiten Generation, die wie Patisiran funktioniert, aber den Vorteil einer verbesserten Stabilisierungschemie hat, die eine längere Bindung an mRNA-Sequenzen und infolgedessen eine seltenere Dosierung des Medikaments ermöglicht

-Inotersen ist auch ein TTR-Silencer. Inotersen ist derzeit zur Verabreichung als einmal wöchentliche Injektion erhältlich, was es gegenüber Patisiran günstiger macht.

-Kinetische Stabilisatoren sind eine weitere Klasse von Medikamenten, die das Potenzial haben, das Fortschreiten der kardialen Amyloidose zu kontrollieren. Acoramidis, das sich derzeit in der Entwicklung befindet, ist ein oral verabreichbares TTR, das die Wechselwirkungen zwischen Amyloiddimeren stärken und die Tetramerdissoziation verhindern soll.

-Tolcapon ist ein weiterer Stabilisator, der typischerweise bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet wird, aber das Potenzial hat, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Patienten mit systemischer Amyloidose mit leptomeningealer Beteiligung zu behandeln.

-Doxycyclin, das zur Klasse der Tetracyclin-Antibiotika gehört, wird interessanterweise als Fibrillendisruptor betrachtet. Die Forschung hat gezeigt, dass Doxycyclin in Kombination mit ambiphilen Gallensäurepräparaten wie Tauro-Ursodeoxycholsäure (TUDCA) Amyloidkomponenten stören kann. Derzeit gibt es begrenzt Beweise für die Verwendung von Doxycyclin in der Indikation Herzamyloidose, aber es hat einige Anzeichen für eine Wirksamkeit gezeigt.

-Das CRISPR-Cas9-System ist eine bekannte Gen-Editing-Behandlung, die so konstruiert wurde, dass sie geclusterte palindromische Sequenzen und eine Cas9-Endonuklease enthält, die zusammen das TTR-Gen in einer einzigen Verabreichung identifizieren und ausschalten können [6,13]. Pilotstudien mit weniger als 10 Probanden haben eine Verringerung der Serum-TTR um bis zu 87 % innerhalb von nur vier Wochen gezeigt.

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Außerdem interessant:

Green Tea Polyphenol Epigallocatechin-Gallate in Amyloid Aggregation and Neurodegenerative Diseases
https://www.frontiersin.org/articles/10....021.718188/full