Radikale Lebensverlängerung » Stammzelltheorie des Alterns

Ich weiß, es gibt unzählige Alterstheorien. Viele haben sich mittlerweile als unbrauchbar und falsch erwiesen.

Ich möchte euch hier aber eine der interssanteren Theorien kurz erläutern:

Die Stammzelltheorie des Alterns

(Wer an den molekularbiologischen Details nicht so sehr interessiert ist, kann auch auf den nachfolgenden Beitrag in diesem Thread warten/weiterscrollen.)

Adulte Stammzellen sind Zellen, die sich selbst erneuern können und in ausgereifte, gewebespezifische Zellen ausdifferenzieren können. Für die Erneuerung des Gewebes sind sie unentbehrlich. In Säugetieren gibt es in fast allen Geweben entspechende adulte Stammzellen.

Um in ihrer Stammzellnische bleiben zu können, benötigen die Stammzellen spezielle Signalwege (z.B. den kanonischen Notch-Signalweg) und eine ausgezeichnete Abwehr gegen freie Radikale (hauptsächlich durch NRF-2 und FOXOs).

Weiterhin ist für den Erhalt der Stammzellen die Telomerlänge ein entscheidender Faktor.

Bei der Ausdifferenzierung von Stammzellen zu Gewebezellen werden meist kanonisches Wnt-Signalwege aktiv. Interessanterweise enthält das Serum im gealterten Organismus Moleküle, die im direkten Zusammenhang mit der Aktivierung von Wnt-Signalen stehen, z.B. C1q. Längerfristige überaktive Wnt-Signale können die Stammzellnische förmlich ausbluten lassen.

Die adulten Stammezellen haben aber möglicherweise noch ein "Backup": Mesenchymale Progenitorzellen. Diese können sich in besonders teilungsfreudigen Geweben zu adulten Stammzellen umformen wie zum Beispiel im Knochenmark, wo sie zu hämatopoetischen Stammzellen werden können. Ob das in allen Gewebearten möglich ist, ist noch nicht bekannt.

(Übersetzt und modifiziert aus dieser Publikation:)
Adult stem cell and mesenchymal progenitor theories of aging
http://journal.frontiersin.org/Journal/1...iology-w16-2014

Stammzellen befinden sich meistens in einem Status, der auch Quieszenz genannt wird. In diesem "Schlafmodus" teilen sie sich nicht und die Schutzmechanismen vor Schädigungen sind aktiv. Allerdings findet in diesem Stadium auch kaum Reparatur statt, die Reparatur-Apparate werden erst aktiviert, wenn die Stammzelle sich wieder teilen soll. Da Stammzellen langlebig sind, sammeln sich im Laufe der Zeit automatisch einige Schäden durch toxische Metaboliten an, z.B. durch ROS und andere DNA-schädigende innere oder äußere Faktoren. Stellt die Stammzelle fest, dass sich bereits zu viele Schäden angehäuft haben, tritt sie, anstatt sich zu teilen und somit das Gewebe zu erneuern, in das Stadium der Seneszenz ein und geht dadurch dem Stammzell-Pool verloren.

Ein zentraler Baustein der Homöostase ist jedoch das jeweilige epigenetische Muster der Stammzelle!

Die Stammzellnische wird von lokalen und systemischen Faktoren beeinflusst: Entzündungsmediatoren, zum Beispiel von benachbarten, bereits seneszenten Zellen oder durch chronische systemische Entzündungen und auch einige Hormone können die Homöostase beeinträchtigen, da sie Änderungen im Methylierungs- und Acetylierungsmuster der DNA in den Stammzellen hervorrufen.

Ein verändertes Methylierungsmuster bewirkt unter anderem auch einen Verlust der Proteinhomöostase in den Stammzellen und eine Störung der intrazellulären Kommunikation, zum Beispiel zwischen Zellkern und Mitochondrien. Das hat zur Folge, dass sich "Proteinmüll" in den Stammzellen ansammelt und die Energiebereitstellung der Mitochondrien entgleist.

(Übersetzt und modifiziert aus dieser Publikation:)
Stem cell aging: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities
http://www.nature.com/nm/journal/v20/n8/full/nm.3651.html

Adulte Stammzellen verfügen zudem im Gegensatz zu omnipotenten Stammzellen nicht mehr über genug Telomerase-Aktivität, um die Telomere wieder zu vollständigen:


Modifiziert nach: http://www.nature.com/bjc/journal/v96/n7...ml#figure-title

Ausgehend von der Stammzelltheorie des Alterns ist sind folgende Strategien aussichtsreich:

vierte Verteidigungslinie:

Modulation der für die Stammzelldepletion sekundär verantwortlichen Signale
Hierfür gibt es bereits konkrete Umsetzungsmöglichkeiten. z.B. Fastenstrategien, Ernährungsstrategien und in den Kontext passende NEM.

dritte Verteidigungslinie:

Auffüllen des Stammzellpools durch Transplantation
Daran wird international bereits viel geforscht. Erste Therapieversuche am Menschen werden damit beginnen, dass man schwerwiegende Erkrankungen zu heilen versucht. Etabliert ist die Stammzelltransplantation bislang erst bei Leukämien, Lymphomen, und seltenen genetischen Erkrankungen, z.B. dem Wiskott-Aldrich-Syndrom. Bis sich die Stammzelltransplantation auch bei andere Leiden, z.B. neurodegenerative Erkankungen etabliert, werden aber noch einige Jahre vergehen. Nachteilig ist aber vor allem, dass adulte Stammzellen in praktisch jedem Gewebe einzeln ersetzt werden müssten. Möglicherweise könnte man das mit mesenchymalen Progenitorzellen umgehen?

zweite Verteidigungslinie:

Restauration der Stammzell-DNA und Telomerlänge
Eine Telomerase-Aktivierung in den adulten Stammzellen zur Verlängerung der Telomere ist eine wichtige Voraussetzung, um eine Lebensspanne von über 120 Jahren erreichen zu können. Ein prinzipielles Problem dabei ist, dass sich Krebszellen meist aus adulten Stammzellen herleiten, deren Gene und Methylierungsmuster starke Schäden aufweisen. Die Telomerase-Aktivierung alleine verursacht zwar noch keinen Krebs. Aber jede Krebsart besitzt Mechanismen zur Telomer-Verlängerung!
Die Restauration von Stammzell-DNA geschieht am besten durch zelleigene Reparaturmechanismen, die aber aktiv werden müssten (Dies geschieht normalerweise in größerem Umfang erst wenn die Stammzelle sich für eine Teilung vorbereitet).

Erste Verteidigungslinie:

Erhalt des Stammzell-Epigenoms
Bleibt das Stammzell-Epigenom intakt, und funktioniert die zweite Verteidigunslinie (Restauration der Stammzell-DNA), bleibt auch der Stammzell-Pool erhalten.

Die Stammzelltheorie des Alterns stelle ich mir als eine Art Hybrid-Theorie vor, die sowohl Elemente einer programmierten Alterung enthält als auch Raum für SENS-artige Therapieansätze besitzt.

Der Homöostase - und Stammzellverlust ist programmiert, er läuft also intrinsisch ab, auch ohne das äußere Faktoren beteiligt sein müssen. Durch äußere Faktoren kann der Stammzellverlust sich aber beschleunigen (suprahormetische toxische Einflüsse) oder verlangsamen (Hormesis). Und vor allem: Eine Rejuvenation ist mit lediglich einer handvoll Zielstrukturen machbar! Andererseits stellt sich die Frage, ob es Erkrankungen gibt, die evtl. nicht durch den Stammzellverlust oder geänderte Genexpression durch den epigenetischen "Shift" verursacht werden.

Kann man die Epigenetik und Zellzahl der adulten Stammzellen stabil halten, welche "Post-Alters-Erkrankungen" gibt es dann noch? Krebs, Herzkreislauferkrankungen, Schlaganfälle, erhöhte Infektanfälligkeit, Fragilität und einige weitere typische Alters-Todesursachen sind dann Geschichte. Möglicherweise wird dann die im ZNS nur gering vorhandene Regenerationsfähigkeit irgendwann zum Problem (Nicht für alle Neuronenarten existieren Stammzellen), auch wenn längst nicht in dem Umfang wie es aktuell der Fall ist. AGEs, Amyloidosen und Prionenerkankungen wären allerdings nicht erfasst und müssten separat therapiert werden. Möglicherweise könnte ein verjüngtes Immunsystem mit ein wenig medikamentöser "Nachhilfe" aber auch derartige Ablagerungen knacken!

Denke ich jetzt zu weit voraus? Möglicherweise. Aber ohne Visionen kein Fortschritt...

Zitat

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Möglicherweise wird dann die im ZNS nur gering vorhandene Regenerationsfähigkeit irgendwann zum Problem (Nicht für alle Neuronenarten existieren Stammzellen)

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Gute Neuigkeiten (Zumindest für Mäuse): - Es gibt durchaus noch ungeahntes Potential für die Neubildung von Nervenzellen!

A latent neurogenic program in astrocytes regulated by Notch signaling in the mouse
http://www.sciencemag.org/content/346/6206/237.abstract

Noch mehr gute Neuigkeiten:

Falls in den nächsten Jahren/Jahrzehnten eine Therapie auf Basis von transplantierten Stammzellen routinemäßig durchgeführt wird, wäre es eher ungünstig, wenn die frisch transplantierten Stammzellen im gealterten Umgebungsmlieu plötzlich alt aussehen würden...

Offensichtlich behalten aber junge, transplantierte Stammzellen ihr epigenetisches Alter bei, wie jetzt herausgefunden wurde:

Epigenetic aging upon allogeneic transplantation: the hematopoietic niche does not affect age-associated DNA methylation
http://www.nature.com/leu/journal/vaop/n...eu2014323a.html

DNA-Schäden und epigenetische Veränderungen sind die Hauptursachen für die Alterung der hämatopoetischen (blutbildenden) Stammzellnische. Neueste Daten weisen darauf hin, dass der Altersphänotyp zumindest teilweise reversibel ist. Somit bsteht die Möglichkeit einer Verjüngung oder zumindest eine Abdämpfung der Stammzellalterung!

Concise Review: Hematopoietic Stem Cell Aging and the Prospects for Rejuvenation
http://stemcellstm.alphamedpress.org/content/4/2/186.short

Stammzellen aus Fettgewebe (engl.: adipose tissue-derived stem cells (ASCs)) sind deswegen ideal, weil das epigenetische Muster dieser Zellen im Vergleich zu weiter spezialisierten Zellen noch eine Art "weißes Blatt" ist. Außerdem lassen sie sich technisch leicht gewinnen und aufreinigen.

Derzeitige Techniken für die Neuprogrammierung von Stammzellen sind noch nicht ausgereift. Je besser sich das Epigenom einzelner Zellen in Zukunft neu programmieren lässt, umso unwichtiger wird es, welche Ausgangszellen Verwendung finden.

Könnten die männlichen Hormone sich langfristig ungünstig auf den Stammzellpool auswirken, während die weiblichen Hormone den Stammzellpool schützen?

Why are 95% of people who live to 110 women? You're as old as your stem cells
http://www.sciencedaily.com/releases/201...50604141903.htm

Stem Cell Aging and Sex: Are We Missing Something?
http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstr...Fshowall%3Dtrue

Müssen wir Männer uns jetzt Sorgen machen? Ich denke nicht. Bis das erste Forenmitglied den 110. Geburtstag feiert, wird das Zurückgewinnen und Auffüllen von Stammzellen schon zur medizinischen Routine gehören.

"Die Zunahme von Gewebedysfunktion, Krankheiten und Krebsrisiko im Alter ist oft auf genetische oder epigenetische Veränderungen zurückzuführen, wobei die Anzahl an mutierten Stamm- und Vorläuferzellen in Geweben ab einem Alter über 45 Jahren exponentiell steigt. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass eine Zunahme von Mutationen in den Gewebestammzellen eine entscheidende Ursache für die Entstehung von Alterskrebs ist und der Erkrankung um Jahre vorausgeht. [...]

Eine erste generelle Erkenntnis [...]ist, dass die Zunahme der Zellteilungsdominanz mutierter Stammzellen davon abhängt, um welches Gewebe es sich in welchem Organismus handelt, welche Mutationen vorliegen bzw. welche Signalwege betroffen sind. So zeigt sich bspw., dass im blutbildenden System des Menschen die Effekte von Replikationsstress oder Telomerverkürzung stärker ausgeprägt sind als in Darmzellen. Bei Mäusen gibt es bei neutralen Stammzellmutationen im Darm keinen Zusammenhang zwischen dem Alter der Tiere und der Entstehung von Mutationen. Die Dominanz von Mutationen, die zu einem Wachstumsvorteil führen, zeigte sich abhängig vom Kontext und trat zum Beispiel verstärkt bei Entzündungen im Gewebe auf. Eine Herausforderung an zukünftige Forschungsansätze muss es daher sein, gewebespezifische Ursachen und Folgen von Zellmutationen zu finden und insbesondere den Kontext „Altern“ im Hinblick auf die Verstärkung der Dominanz von Mutationen zu untersuchen.

Als mögliche Ursachen diskutieren die Experten den Verlust des Ruhezustands der Stammzellen, Telomerverkürzung und Stress bei der Replikation des Erbguts der Stammzellen im Laufe des Lebens. Darüber hinaus sind epigenetische Veränderungen und Veränderungen in Stoffwechselsignalwegen mögliche Faktoren für die Verstärkung der Dominanz mutierter Stammzellen im Alter.

[...] „Dieses neue Forschungsgebiet ist allerdings von immenser Bedeutung für die Entwicklung von Therapien, die auf eine Verbesserung der Gesundheit im Alter zielen. Wenn es gelingt die Ursachen der Dominanz mutierter Stammzellen im Alter zu identifizieren, können diese Prozesse gezielt gehemmt werden und damit das Risiko der Krebs- und Krankheitsentstehung im Alter reduzieren.“ "

Quelle:
Wenn das Böse die Macht übernimmt: Zur Dominanz von Stammzellmutationen im Alter
http://www.fli-leibniz.de/news/press.php?doc=2782&home=1

Die Originalpublikation:
Aging-Induced Stem Cell Mutations as Drivers for Disease and Cancer
http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstr...Fshowall%3Dtrue

Der Stammzellpool nimmt im Laufe der Alterung ab. Der "herkömmliche" Lösungansatz: Jede Stammzellnische mit frisch gezüchteten Stammzellen aus der Retorte mühsam wieder auffüllen.
Möglicherweise lässt sich das aber viel einfacher und eleganter erreichen! Ein einziges Protein reicht bei Immunzellen möglicherweise aus, um Zellen wieder Stammzell-Qualität zu verleihen:

Blocking differentiation is enough to give cells 'stemness'
http://www.sciencedaily.com/releases/201...51022124357.htm

Normalerweise halten sich Stammzellen frei von Schäden. Bei der Zellteilung werden nicht reparablen Schäden (z.B. geschädigte Proteine) einfach asymmetrisch an die Tochterzellen verteilt, die Stammzellen hingegen bleiben "sauber".

Bei epigenetisch alten neuronalen Stammzellen funktioniert das "Abstoßen" der geschädigten Proteine nicht mehr, da die Barriere zwischen Stammzelle und Tochterzelle nicht aufrechterhalten wird.

A mechanism for the segregation of age in mammalian neural stem cells
http://www.sciencemag.org/content/349/6254/1334

Eins ist klar: Es dürfen nicht zu viele Stammzellen verloren gehen wenn sich neue Körperzellen bilden.
Aber auch umgekehrt kann das System aus dem Gleichgewicht geraten: Dann nämlich, wenn der Stammzellpool immer größer wird und nicht genug Stammzellen den Pool als funktionelle Körperzellen verlassen. Nur logisch, das es eine Regulation geben muss, die das Gleichgewicht zumindest in jungen Jahren aufrechterhält.

Dieser Schalter wurde soeben gefunden:

Atypical PKC-iota Controls Stem Cell Expansion via Regulation of the Notch Pathway
http://www.cell.com/stem-cell-reports/ab...6711(15)00283-0

Wenig überraschend: Die von der Regulation betroffenen Signalwege spielen eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung. Sehr wahrscheinlich könnte man alleine durch eine funktionierende Regulation nicht nur den Stammzellpool schützen sondern gleichzeitig auch Krebs vorbeugen und Krebs bekämpfen!

Zoledronsäure wird eigentlich gegen Osteoporose eingesetzt.
Es könnte in der Theorie aber auch Stammzellen schützen - im Sinne einer mTOR-Hemmung:

Zoledronate Attenuates Accumulation of DNA Damage in Mesenchymal Stem Cells and Protects their Function
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10...m.2255/abstract

FOXC1 ist dafür zuständig, Stammzellen der Haare in einem Schlummerzustand zu halten. Eine ganz besonders clevere Arbeitsgruppe hatte die Idee, FOXC1-Mutanten zu züchten, um so den Schlummerzustand abzuschalten und Mäuse mit einer Art Haar-Jungbrunnen zu erhalten.

Tja. Das ging ein wenig nach hinten los:

Die Mäuse wurden schneller kahl und grauhaarig!

Was ist da passiert?
Vereinfacht gesagt ist es durch das Experiment tatsächlich möglich, die Stammzellen aktiver werden zu lassen - nur dass sich die Stammzellen dadurch weniger um ihren Selbsterhalt kümmern können. Resultat: Die Stammzellreserve schrumpft.

FOXC1 maintains the hair follicle stem cell niche and governs stem cell quiescence to preserve long-term tissue-regenerating potential
https://www.sciencedaily.com/releases/20...60302204627.htm

Die Publikationsliste von Prof. Lepperdinger findet sich hier:

https://www.uni-salzburg.at/index.php?id=201979

Zitat von La_Croix im Beitrag #17

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Ich frage mich allerdings, wie er das genau meint mit einer Verlangsamung der Nischenalterung?
Meint er die Epigenetik der Stammzellen in der Nische, oder die Extrazelluläre Matrix in die diese eingebaut sind?

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Zitat

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Concluding questions

Do circulating, systemically active factors affect tissue-resident MSC?

Although the concept is beyond the associations of the current scientific literature describing MSC aging, it has already been proven valid for a variety of other stem cell types such as muscle satellite cells, hematopoietic stem cells and neural progenitors.

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Systemic impact molds mesenchymal stromal/stem cell aging.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25910539

Mit anderen Worten: Er vermutet, dass das System Stammzelle+Stammzellnische Signale z.B. aus dem Blut erhält, welche die Alterung beeinflussen.
Für mesenchymale Stammzellen ist das zwar noch nicht bewiesen, es wäre jedoch zu erwarten, dass er die Frage positiv beantworten wird.

Für Muskelaufbau und Muskelregeneration benötigt man einen funktionsfähigen Stammzellpool. Die Muskelstammzellen (Satellitenzellen) werden im Alter weniger, was daran liegt dass die Satellitenzellen sich epigenetisch in reife Muskelzellen umwandeln und an einer abnehmenden Fähigkeit zur Selbst-Erneuerung des Stammzellpools.

Die Stammzellfunktion bessert sich, wenn die Stammzellnische "jugendliche" Signale von außen erhält, z.B. über das Blut (Stichwort: Heterochrome Parabiose).

Transplantiert man alte ("präseneszente") Stammzellen in eine junge Umgebung, behalten sie aber trotzdem ihr altes epigentisches Profil. Dieser präseneszente Status der Stammzellen ist z.B. durch eine schlechte Autophagie gekennzeichnet.

Aktiviert man die Autophagie, lassen sich viele dieser präseneszenten Stammzellen funktionell jedoch auch wieder "zurückholen". Autophagie spielt eine entscheidende Rolle in der Stammzell-Homöostase!

Das muss man übrigens auch bei künftigen Senolysis-Therapien im Hinterkopf haben: Möglicherweise zerstört man bei so einem Ansatz zu viele Zellen, nämlich auch die präseneszenten Zellen die man durch vorherige Autophagie-Aktivierung noch hätte retten können!


Rejuvenating Muscle Stem Cell Function: Restoring Quiescence and Overcoming Senescence
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/rej.2016.1829

Zitat von Lazarus Long im Beitrag #20

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In Deinem Senolysis Programm hast Du doch zuerst 3 Tage eine Autophagieaktivierung. Also müssten die rückholbaren präseneszenten Stammzellen dann doch gerettet sein, oder?

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Das Inflam-Aging wirkt sich verheerend auf die Stammzellen des Knochenmarks aus. Das weiß man schon länger.
Die seneszenten Stammzellen fördern das Entzündungs-Milieu, und umgekehrt wirkt die unterschwellige Entzündung seneszenz-fördernd und krebsfördernd - Ein Teufelskreis.

Zitat

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[...]eliminating unwanted inflamm-aging factors is a potential approach to preserving both HSC and immune functions, and thereby preventing a functional decline in hematopoiesis and the emergence of malignant clones

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Inflamm-Aging of Hematopoiesis, Hematopoietic Stem Cells, and the Bone Marrow Microenvironment
http://journal.frontiersin.org/article/1...2016.00502/full

"young plasma is sufficient to rejuvenate old stem cells in vitro or vice versa, i.e., old plasma accelerates aging of young cells. Therefore, stem cells assumed the age phenotype of the “age environment” they are in, i.e., either young or old. As such, aging could be caused by an accumulation of negative factors (aging factors) or by a decrease of positive factors (youth phenotype-promoting factors). Examples of negative (pro-aging) factors are p16INK4a, TGF-β and TNF-α, and positive (anti-aging) factors are Notch/Delta and Wnt pathways.

[...]

Molecularly, activation of Notch/Delta and Wnt pathways, and inhibition of TGF-β and TNF-α are all restored to the aged muscle niche to rejuvenate muscle satellite stem cells, and down-modulation of mTOR rejuvenates hematopoietic stem cells. Exposure to youthful circulation, especially CD45+ hematopoietic cells, modulates Wnt/β-catenin signaling to rejuvenate bone repair capacity [...]If it is possible to target these molecular pathways by synthetic agents or natural sources, stem cell rejuvenation will be more feasible than plasma exchange"

Preventing aging with stem cell rejuvenation: Feasible or infeasible?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253185/

Die Stammzell-Nische im Gehirn wird von Fraktonen gebildet:

Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27475964