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Krebs und das Inflammasom
-Teil1-

Das Inflammasom ist ein zentraler Baustein des angeborenen Immunsystems. Es besteht aus einem Verbund verschiedener Proteine im Innern von Entzündungszellen (hauptsächlich in Makrophagen und Granulozyten) und kann eine Entzündungsreaktion in Gang setzen. Die Aktivierung des Inflammasoms geschieht sowohl durch das Vorhandensein von Mikroben als auch durch körpereigne, Moleküle die anzeigen, dass eine Gewebeschädigung stattgefunden hat.

Man unterscheidet verschiedene Subtypen von Inflammasomen, auf die ich hier vorerst nicht eingehen werde.

Das Inflammasom ist entscheidend an Entzündungsreaktionen beteiligt. Doch was hat das Inflammasom mit Krebs zu tun?

Dazu muss man wissen, dass Krebsgewebe in aller Regel aus einer Mischung verschiedener Zelltypen aufgebaut ist. In unmittelbarer Umgebung zu den eigentlichen Krebszellen finden sich meist Fibroblasten, Endothelzellen und Entzündungszellen (Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen etc).

Das Immunsystem und der Krebs interagieren auf engstem Raum miteinander.

Man weiß allerdings, dass diese Entzündungsreaktion nicht immer nur dazu dient, den Tumor zu bekämpfen. Oft ist das Gegenteil der Fall - bei aggressiven Krebsformen rekrutiert der Tumor geradezu andere Zellen, die das Tumorwachstum weiter unterstützen.

Inflammasomes in cancer: a double-edged sword
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3938856/

-Teil 2-

Hohe Serumkonzentrationen der vom Inflammasom ausgeschütteten Entzündungsmediatoren sind typisch für aggressive Krebsformen. Eine chronische Inflammasom-Aktivierung wirkt in dieser Situation zusätzlich krebsfördernd. Allerdings ist das nur die eine Seite der Medaille: Eine Aktivierung des Inflammasoms kann auch Schutz vor Krebs bieten - durch das Inflammasom kann in Krebszellen ein Selbstmordkommando erzeugt werden. Dieser Vorgang nennt sich Pyroptosis.

Inflammasome: Cancer's friend or foe?
http://www.sciencedirect.com/science/art...163725814000308

The NLRP3 inflammasome functions as a negative regulator of tumorigenesis during colitis-associated cancer
http://jem.rupress.org/content/207/5/1045.short

Das Mikrobiom des Darms interagiert mit dem Inflammasom. Ein gestörtes Inflammasom kann ein verändertes Mikrobiom verursachen und das so veränderte Mikrobiom kann wiederum das Krebswachstum fördern, gezeigt im Tiermodell am Darmkrebs. Auch umgekehrt kann ein ungünstig zusammengesetztes Mikrobiom zu einer Inflammasom-Aktivierung führen.

Eine Dysbiose, genauer: Eine Fehlbesiedlung des Darms die von einem dysregulierten Inflammasom ausgeht, kann daher eine zentrale Ursache zur (Darm-)Krebsentstehung sein.

Microbiota-induced activation of epithelial IL-6 signaling links inflammasome-driven inflammation with transmissible cancer
http://www.pnas.org/content/110/24/9862.short

-Teil 3-

Ihr ahnt es vielleicht schon - mit dem Alter wird das Inflammasom zunehmend durch körpereigene Moleküle aktiviert. Schaltet man das Inflammasom künstlich ab, verzögert dies die typischen Alterserscheinungen.

Canonical Nlrp3 Inflammasome Links Systemic Low-Grade Inflammation to Functional Decline in Aging
http://www.sciencedirect.com/science/art...550413113003793

Viele Funktionen der Zellen des angeborenen Immunsystems nehmen durch die Alterung ab, jedoch gibt es auch einige entzündungsfördernde Mediatoren die im gealterten Immunsystem vermehrt produziert werden. Der Alterungsprozess ist also mit einem dysregulierten Inflammasom verknüpft. Eine tickende Zeitbombe!

Andererseits können durch eine Kontrolle des Inflammasoms auch altersbedingte Erkrankungen günstig beeinflusst werden.

Innate immune perturbations, accumulating DAMPs and inflammasome dysregulation: A ticking time bomb in ageing
http://www.sciencedirect.com/science/art...568163715000288

- Teil 4-

Bis hierhin einmal zusammengefasst:

1. Das Inflammasom ist von zentraler Bedeutung für unser Immunsystem

...Und damit selbstverständlich nicht nur "böse"! Es kann gegen Krebszellen kämpfen.

2. Eine chronische Aktivierung des Inflammasoms ist schlecht für den Körper

....daher sollte eine chronische Aktivierung vermieden, gestoppt oder zumindest eingedämmt werden. Da das Inflammasom eng mit dem Mikrobiom des Darms zusammenhängt, ergibt sich hier ein wichtiger Ansatzpunkt. Dazu mehr im nächsten Teil...

3. Die biologische Alterung führt regelmäßig zu einem überaktiven Inflammasom, das aber leider nicht mehr so effizient ist.

Kein Wunder, dass das Inflammasom aktiv bleibt und nicht abgeschaltet wird, wenn die Schäden die es beheben sollte, weiterhin noch vorhanden sind!
Die (epigenetische!) Alterung ist besonders dramatisch - nicht nur das Inflammasom altert, sondern andere gealterte Zellen senden zusätlich noch aktivierende Signale aus. Das grenzt an aktive Brandstiftung.

-Teil 5-

Wenn ein aktives Krebsleiden besteht und im Verauf fortschreitet, kann man sich an wenigen Fingern ausrechnen, dass das Inflammasom hauptsächlich zugunsten des Tumors aktiv ist.
Eine chronische Inflammasom-Aktivierung (=dysreguliertes Inflammasom) ist auch in Hinblick auf die Krebsprävention eher unvorteilhaft.

An erster Stelle ist daher bei einem chronisch aktivierten Inflammasom eine Ursachenbeseitigung sinnvoll.
Diese kann z.B. umfassen:


1) Darmflora optimieren

2) Chronische Infekte beseitigen

3) Altersprävention

Am besten nicht erst, wenn das Kind bereits in den Brunnen gefallen ist...


Welche Optionen gibt es, wenn das Inflammasom bereits chronisch aktiviert ist und diese Maßnahmen nicht mehr ausreichen?
Wie kann man überhaupt herausfinden, ob das Inflammasom aktiviert ist?

Messparameter einer bedeutsamen aktiven Inflammasom-Aktivierung:

-IL1ß im Serum
-IL18 im Serum
-hsCRP im Serum
(ein indirekter Marker)

Wenn sich die Ursachen nicht mehr weiter beeinflussen lassen, sind Optionen gefragt, mit denen man das Inflammasom modulieren kann:

4) NF kappa B hemmen

5) IL1-ß hemmen

6) IL-18 hemmen

7) Caspase 1 hemmen

Einige interessante, potentiell nützliche Substanzen hierfür werde ich exemplarisch in Teil 6 dieses Threads vorstellen.

-Teil 6-

Wie man NF kappa B durch Ernährung hemmen kann, wissen wir bereits:
NF-κB – Inhibition

Es gibt aber auch viele weitere Möglichkeiten das Inlfammasom zu hemmen, z.B.

Dopamin

Dopamine Controls Systemic Inflammation through Inhibition of NLRP3 Inflammasome
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(14)01524-4

Dopamin erhöhen - Möglichkeiten dazu gibt es genug. Hier z.B. gut zusammengetragen (von Punkt 1.1 bis Punkt 3.1)
http://de.wikihow.com/Das-Dopamin-Niveau-erh%C3%B6hen


Ketonkörper

The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease
http://www.nature.com/nm/journal/v21/n3/full/nm.3804.html

Falls Ketose gegen Krebs hilft, dann vielleicht gar nicht aufgrund des Glukose-Entzugs sondern aufgrund der Inflammasom-Hemmung?


Luteolosid

das ist ein Flavon, dass z.B. in der Artischocke vorkommt.
Es wirkt gegen Leberkrebs indem es das Inflammasom hemmt:

Luteoloside Suppresses Proliferation and Metastasis of Hepatocellular Carcinoma Cells by Inhibition of NLRP3 Inflammasome
http://journals.plos.org/plosone/article...al.pone.0089961


Es existieren zudem auch Pharmazeutika, die als "Nebeneffekt" das Inflammasom hemmen können - z.B. Glibenclamid, ein Diabetes-Medikament:

Glyburide inhibits the Cryopyrin/Nalp3 inflammasome
http://jcb.rupress.org/content/187/1/61.short

-Teil 7-

Eine Substanz aus dem Mutterkraut wirkt ebenfalls über die Hemmung des Inflammasoms:

Parthenolide, a Sesquiterpene Lactone, Expresses Multiple Anti-cancer and Anti-inflammatory Activities
http://link.springer.com/article/10.1007/s10753-011-9346-0


Zumindest bei Fibromyalgie interessant: Coenzym Q10 moduliert das Inflammasom:

NLRP3 inflammasome is activated in fibromyalgia: the effect of coenzyme Q10.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23886272


Eine Eisenüberladung ist hinsichtlich des Thread-Themas eher unvorteilhaft:

Iron, Expression of the Pattern Recognition Receptor-Inflammasome System, and Early Death in Adults with Sickle Cell Disease
http://www.bloodjournal.org/content/124/...so-checked=true

-Teil 8-

Einen weiteren wichtigen Mitspieler möchte ich hier nicht unerwähnt lassen: Bakterien!

Bakterien fühlen sich ausgesprochen wohl in Tumorgewebe. Vermutlich dürfte ein nicht unerheblicher Teil der Inflammasom-Aktivierung auf das Konto der Bakterien in Tumoren gehen. Bakterien sind aus mehreren Gründen äußerst interessant für die Tumorforschung. Zum Beispiel können Bakterien bald als Diagnose-Tool Verwendung finden:

Programmable probiotics for detection of cancer in urine
http://stm.sciencemag.org/content/7/289/289ra84

Aber das Zusammenspiel zwischen Bakterien und Krebs hat möglicherweise noch viel weitreichendere Konsequenzen. Zum Beispiel in Hinblick auf die Zusammensetzung der Darmflora:

Emerging roles of the microbiome in cancer
http://carcin.oxfordjournals.org/content/35/2/249.short

Promotion of Hepatocellular Carcinoma by the Intestinal Microbiota and TLR4
http://www.sciencedirect.com/science/art...535610812000724

Und welche Rolle könnten Antibiotika möglicherweise spielen? Prinzipiell wären Antibiotika ebenfalls eine denkbare Strategie zur Beeinflussung des Inflammasoms. Der Anwendung steht allerdings im Weg, dass das Mikrobiom des Darms dadurch ebenfalls geschädigt wird.

Wie das Tumormikromilieu beeinflusst werden kann:

Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment
http://www.sciencedirect.com/science/art...044579X15000152

Gamma-Tocotrienol ist zur Hemmung des Inflammasoms interessant. Gut für zuckerkranke Mäuse:

Suppression of NLRP3 inflammasome by gamma-tocotrienol ameliorates type 2 diabetes
http://www.jlr.org/content/early/2015/12/01/jlr.M062828

Nicotinamid-Ribosid hat ebenfalls einen modulierenden Effekt auf das Inflammasom:

Interaction between NLRP3 Inflammasome and Sirt1/6 : Metabolomics Approach
http://www.fasebj.org/content/29/1_Supplement/913.12

Das Inflammasom wird auch durch Autophagie reguliert:

Regulation of inflammasomes by autophagy
http://www.sciencedirect.com/science/art...09167491630358X

Ein Überschießendes Inflammasom lässt sich durch Autophagie-Aktivierung eindämmen.

Zitat von La_Croix im Beitrag #12

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Das wäre ja wirklich eine tolle Nachricht, wenn man mit allenInterventionen, die die Zellreinigung via Autophagie aktivieren gleichzeitig Entzündungen reduzieren könnte!

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kurzkettige Alkohole können das Inflammasom hemmen:

Ethanol and Other Short-Chain Alcohols Inhibit NLRP3 Inflammasome Activation through Protein Tyrosine Phosphatase Stimulation
http://www.jimmunol.org/content/197/4/1322.short

LXR-Agonisten hemmen das Inflammasom:

Liver X receptors agonists suppress NLRP3 inflammasome activation
http://www.sciencedirect.com/science/art...043466616305944

Selbstverständlich gibt es LXR-Agonisten auch jenseits der Pharma-Pipeline. In erster Linie sind hier eine Reihe von Oxysterolen zu nennen:

Natural modulators of liver X receptors
http://www.jcimjournal.com/articles/publ...(14)60013-3.pdf

Auch als Atheriosklerose-Inverter hatte ich eine der gelisteten Substanzen bereits herausgepickt:
Artheriosklerose

Ist ja auch logisch, dass LXR-Agonisten gegen Atheriosklerose wirken, dass weil das Inflammasom entscheidend an der Plaque-Bildung mitbeteiligt ist.

Krebs aus der Nachbarschaft

Zitat

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Der gängigen Lehrmeinung nach entsteht Krebs dadurch, dass einzelne Zellen durch Defekte in ihrer Erbsubstanz entarten, dadurch zusätzliche Fehler entstehen und letztlich die betroffenen Zellen beginnen, unkontrolliert zu wachsen.
[...]
"Wir gehen[hingegen] davon aus, dass ein fehlgeleitetes Signal aus normalerweise unverdächtigen Zellen, in unserem Beispiel Hautzellen, ausreicht, um das Teilungsprogramm von Stammzellen durcheinanderzubringen. Die betroffenen Stammzellen selbst brauchen dann keine Mutation aufzuweisen, um einen Tumor zu bilden. Sie wirken eher wie fehlgeleitete Feuerwerkskörper, die statt am Nachthimmel in einer Menschenmenge Funken sprühen." Die Forscher wollen nun die Natur dieser grenzüberschreitenden Signale entschlüsseln und verstehen. „Alle bislang gefundenen Gene gibt es auch beim Menschen, und die bisherigen Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Tumoren in gleicher oder ähnlicher Form auch bei uns entstehen könnten", sagt Baumeister. Der Mechanismus dieser Krebsentstehung lasse vermuten, dass Metastasen gebildet werden können, ohne dass vorher an einem anderen Ort ein Primärtumor aufgetreten war. Bei rund einem Drittel aller metastasierenden Tumoren werden nämlich nie solche primären Tumorherde gefunden.

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https://www.pr.uni-freiburg.de/pm/2017/k...set_language=de

Originalstudie: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1006801