Krebserkrankungen » Krebs aus LE-Sicht

Krebs aus der Perspektive der Life-Extension

Eines vorab: Das Thema Krebs ist deutlich fassentenreicher als ich es hier darstellen könnte. Dennoch finde ich die Facette, die ich in diesem Thread präsentieren werde sehr wichtig.

Eine Krebserkrankung entsteht nicht einfach aus dem Nichts heraus. Auf dem Weg von einer normalen Zelle hin zu einer Krebszelle müssen zahlreiche Sicherheitssysteme ausgeschaltet werden, angefangen von zellulären Schutzsystemen (Zellzyklusarrest, Apoptose, Seneszenz), Schutzsysteme des Gewebes (Kontaktinhibierung), der Organe (Membran-Barrieren), bis hin zu einem Ausweichen der ausgefeilten Körperabwehr (immune escape). Die Krebsabwehr funktioniert in einem biologisch jungen Organisms in der Regel ziemlich gut.

Nun wissen wissen wir alle, dass Krebserkrankungen nicht in jedem Alter gleichermaßen auftreten. Krebs­er­kran­kun­gen bei Kin­dern und Ju­gend­li­chen sind im Ge­gen­satz zu Er­wach­se­nen häu­fig schon vor der Ge­burt an­ge­legt. Das be­deu­tet, dass Ver­än­de­run­gen in be­stimm­ten Kör­per­zel­len schon im Em­bryo‎ ein­ge­tre­ten sind. Wenn man die ersten drei Lebensjahrzehnte ohne Krebserkrankung erleben durfte, ist das Neuauftreten von Krebs meist nicht mehr allein den Erbanlagen zuzuschreiben.

Viele Krebserkrankungen sind "altersassoziiert", wie es so schön heißt. Und genau da liegt vielleicht der Denkfehler. Altern ist möglicherweise die Hauptursache für Krebserkrankungen. Überspitzt formuliert kann man aus epigenetischer Sicht Krebszellen auch einfach nur als VORGEALTERTE Zellen betrachten.

Meine Vermutung: Krebsheilung wird möglich, wenn man die epigenetische Alterung der Zellen therapiert!

Literatur:

Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer
http://genome.cshlp.org/content/20/4/440.short
Molecular Rules Governing De Novo Methylation in Cancer
http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/5/1475.abstract
DNA methylation age of human tissues and cell types
http://genomebiology.com/2013/14/10/R115
Age-Related DNA Methylation Changes in Normal Human Prostate Tissues
https://clincancerres.aacrjournals.org/c...13/13/3796.full
Common features of chromatin in aging and cancer: cause or coincidence?
http://www.sciencedirect.com/science/art...962892414001147
Epigenetic gene silencing in cancer: the DNA hypermethylome
http://hmg.oxfordjournals.org/content/16/R1/R50.full
Genome-wide age-related DNA methylation changes in blood and other tissues relate
to histone modification, expression and cancer
http://carcin.oxfordjournals.org/content...bgt391.full.pdf

"Altersbezogene Änderungen des Methylierungsmusters [...] treten im gesamten Genom auf und zwar nicht völlig zufällig sondern mit einem hochgradig reproduzierbarem Muster. Höchstwahrscheinlich beeinflussen diese altersabhängigen Änderungen im Methylierungsmuster auch die Chromatinorganisation - und somit fördern sie auch die abberanten DNA-Methylierungen die zu Krebs beitragen."

Do age-associated DNA methylation changes increase the risk of malignant transformation?
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10....201400063/full

Hier ist schon die Überschrift ganz nach meinem Geschmack! Frei übersetzt:

"Wenn Anti-Aging Studien auf Krebsprävention treffen: Können Anti-Aging-Wirkstoffe zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen?"

When Anti-Aging Studies Meet Cancer Chemoprevention: Can Anti-Aging Agent Kill Two Birds with One Blow?
http://link.springer.com/article/10.1007/s40495-015-0039-5

The crossroads between cancer stem cells and aging
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/15/S1/S1

Fazit dieser Übersichtsarbeit: Es ist schwierig, Krebsstammzellen von "normalen" gealterten Stammzellen zu unterscheiden. Warum wohl?

Was unterscheidet Krebsstammzellen von seneszenten Stammzellen?

Die Seneszenz könnte man durchaus als letzten Schutzmechanismus einer bereits halb entarteten Zelle auffassen!
Wenn der Zellzyklusarrest dann auch nicht mehr greift, kann nur noch das Immunsystem retten...

Hier nun eine unkonventionelle, aber durchaus interessante Idee:
In der Zellkultur lassen sich Tumorstammzellen - im Gegensatz zu gesunden Zellen - durch in der Zelle wirkende Antibiotika bekämpfen:

Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like an infectious disease.
http://www.impactjournals.com/oncotarget...path%5B%5D=6141

Zumindest in der Zellkultur sieht das recht überzeugend aus:

Die Veränderungen im Methylierungsmuster von Krebzellen ähneln denen von seneszenten Zellen. Wundert mich nicht!

Senescent cells harbour features of the cancer epigenome
http://www.nature.com/ncb/journal/v15/n12/full/ncb2879.html

Ganz unterschiedliche Krebsarten haben eine gemeinsame epigenetische Signatur.
Da sich diese Signatur auch im Blut in geringen Spuren bereits nachweisen lässt, ist sie ein vielversprechender Kandidat für Krebsfrüherkennungen:

Robust Detection of DNA Hypermethylation of ZNF154 as a Pan-Cancer Locus with in Silico Modeling for Blood-Based Diagnostic Development
http://dx.doi.org/10.1016/j.jmoldx.2015.11.004

Zitat

---

"No one in my group slept the night after that discovery," Dr. Elnitski said. "We were so excited when we found this candidate biomarker. It's the first of its kind to apply to so many types of cancer."

In this new study, they developed a series of steps that uncovered telltale methylation marks in colon, lung, breast, stomach and endometrial cancers. They showed that all the tumor types and subtypes consistently produced the same methylation mark around ZNF154.

[...]Dr. Elnitski does not yet understand the connection between tumors and elevated DNA methylation.[...]

Kommentar Prometheus: Autsch!

Lasst mich raten: Wenn daraus irgendwann ein Krebsscreening hervorgeht, muss eine "Alterskorrektur" der Daten vorgenommen werden weil sonst jede Blutprobe ab einem gewissen Alter positiv ausfällt, oder was?

---

http://www.sciencedaily.com/releases/201...60205100503.htm

Interessantes aus der Rubrik künftiger epigenetischen Krebstherapien:

Multiple targetable pathways for epigenetic therapy
http://cancerres.aacrjournals.org/conten...ment/IA23.short

Zitat von Prometheus im Beitrag #1

---

Altern ist möglicherweise die Hauptursache für Krebserkrankungen. Überspitzt formuliert kann man aus epigenetischer Sicht Krebszellen auch einfach nur als VORGEALTERTE Zellen betrachten.

---

Zitat von Joker im Beitrag #10

---

Warum das Ganze nicht einfacher ausdrücken?Sagen wir doch einfach: Retrotransposon ist die Hauptursache für Krebserkrankungen.

---

Zitat

---

When we applied the age predictor to our samples, we observed a methylation age for the AK and cSCC [nicht invasiver bzw. invasiver "weißer" Hautkrebs] samples that was clearly below the chronological age of the respective patients (Fig. 3a). This effect is reminiscent of the reduced methylation age observed for stem cells31. Another key feature of stem cells is the presence of DNA methylation marks outside of the canonical CpG context (non-CpG methylation)32,33. Indeed, our analysis revealed significantly (P < 0.05, F-test) increased non-CpG methylation levels, both in AK and in SCC samples (Fig. 3b). Non-CpG methylation has been closely associated with the DNMT3B DNA methyltransferase, which also represents an important epidermal stem cell gene34. Consistent with our methylation data, we observed a significant increase of DNMT3B expression in AK and cSCC samples when compared to healthy controls (Fig. 3c). Together, these results suggest that DNA methylation patterns of AK and cSCC show key features of stem cell methylomes.

---

Methylation profiling identifies two subclasses of squamous cell carcinoma related to distinct cells of origin
https://www.nature.com/articles/s41467-018-03025-1

Die Aussage, dass die Tumorzellen ein jüngeres epigenetisches Alter aufweisen, hat mich ehrlich gesagt überrascht, deswegen habe ich das Thread noch mal hervorgeholt.

Der Sachverhalt macht aber Sinn, wenn man bedenkt, dass zumindest einige Krebszellen sich ja logischerweise epigenetisch reprogrammiert haben MÜSSEN, wenn sie zu Krebs-STAMMZELLEN geworden sind!

In Krebsstammzellen ist LINE-1 methyliert und die Telomerase aktiv!

@Dr.Faust
Die Masseverhältnisse zwischen seneszenten Krebszellen und sich teilenden Zellen bzw. Krebsstammzellen können variieren.

Hier mal ein Beispiel zur Veranschaulichung:


Bildquelle:https://upload.wikimedia.org/wikipedia/c...topathology.jpg

Die großen lachsfarbenen Zellen im Zentrum sind seneszent und nicht mehr teilungsfähig.
Die am Rand der "Inseln" gelegenen Zellen mit den dunkelblauen/lilafarbenen Zellkernen sind mitotisch aktiv und haben teilweise Stammzelleigenschaften.(Im Bindegewebe ganz außen sieht man übrigens die kleinen Zellen des Immunsystems, die vom Krebs angelockt werden!)

Gefährlich sind nicht die gealterten, seneszenten Krebszellen, sondern die epigenetisch jungen, potentiell unsterblichen Krebsstammzellen! Kann man wunderbar mit der epigenetischen Alteruhr messen:

Epigenetic age acceleration of cervical squamous cell carcinoma converged to human papillomavirus 16/18 expression, immunoactivation, and favourable prognosis
https://clinicalepigeneticsjournal.biome...3148-020-0822-y

(Siehe auch #11)

Cancer Treatment: An Epigenetic View
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7410103/

Zitat

---

In summary, the present study suggested that some methylation sites were associated with chronological age. Comprehensive age predicator CancerClock could predict m-age for normal samples and could find the differences between m-age and chronological age in age-related cancer samples. We further discovered the differential methylation sites between age-related cancer samples and normal samples. These differential methylation sites were associated with survival in cancers. In addition, the present study suggested that DNA methylation-based measures of chronological age might be important predictors of cancer risk.

---

CancerClock: A DNA Methylation Age Predictor to Identify and Characterize Aging Clock in Pan-Cancer
https://www.frontiersin.org/articles/10....2019.00388/full

DNA methylation age as a biomarker for cancer
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.33451

The essence of aging and anti-aging thinking and anti-cancer thinking
https://gclxry.com/column/article/61038/

Hypothese des Autors:
Die Lebensspanne resultiert aus dem Gleichgewicht zwischen entstehenden seneszenten Zellen und deren Abbau + Regeneration durch neue Zellen.
Weniger Seneszenz-Entstehung UND/ODER gesteigerte Senolyse + Regeneration verlängern die Lebensspanne.
Krebsentstehung ist in diesem Modell einfach nur eine Manifestation der Alterung!

ja, Fisetin und auch andere Senolytika könnten dieser Theorie zu Folge die Waagschale ausbalancieren!

Weitere Ansatzpunkte wären

-die Reduktion der Neuentstehung von seneszenten Zellen, z.B. durch Geroprotektoren
-eine gesteigerte Regeneration durch neue Zellen, z.B. durch Hormone oder Stammzelltherapien

Characteristic Hallmarks of Aging and the Impact on Carcinogenesis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35975845/

Zitat

---

Anti-Wachstumsfaktor-Wirkstoffe und epigenetische Therapien könnten eine zunehmende Rolle bei der Bekämpfung altersbedingter Krankheiten, insbesondere Krebs übernehmen.

---