Radikale Lebensverlängerung » Vita brevis - Die Telomer-Uhr

Lange Telomere sind in meinem Verständnis ein guter Parameter für allgemeine Gesundheit. Es gibt eine wahre Fülle von Assoziationsstudien, welche die durchschnittliche Telomer-Länge von Leukozyten (LTL) mit allen nur denkbaren Erkrankungen in Verbindung bringen. Allerdings kann man diese durchschnittliche Telomer-Länge nicht als direkten Alters-Maßstab verwenden, da sie hierfür zum einen zu große individuelle Unterschiede aufweist und sich außerdem durch zahlreiche ganz banale gesundheitsfördernde Maßnahmen verlängern lässt. (Faustregel: Was nachweislich der Gesundheit gut tut, dürfte auch die LTL positiv beeinflussen). Das bedeutet aber im Umkehrschluss leider nicht, dass der Organismus dadurch tatsächlich auch jünger würde, nur weil er sich funktionell verbessern kann.

Der bekannteste Mechanismus zur Verlängerung der Telomere ist die Telomerase, ein Enzym, das hauptsächlich in Stammzellen und Tumoren exprimiert wird. Weniger bekannt ist die sogenannte alternative Telomer-Verlängerung, die bislang hauptsächlich in Telomerase-negativen Tumoren beobachtet wurde, aber auch in normalem Gewebe eine lange übersehene Rolle zu spielen scheint

Zitat

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We found that ALT is more tightly repressed in the germline for unknown reasons, and in agreement with this observation, it is clear that ALT does not substitute for telomerase in the germline of telomerase-null mice because they undergo intergenerational telomere shortening

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3553280/

In somatischen Zellen unterliegt diese Verlängerungs-Option vermutlich einer komplexen und bislang wenig untersuchten Regulation. Über die Regulationsmechanismen der Telomerase ist mittlerweile schon deutlich mehr bekannt. Telomerase wird über zahlreiche komplexe Mechanismen reguliert:

Zitat

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TERT expression is regulated at both, the transcriptional and post-transcriptional levels, and the alternative splicing of TERT is also involved in the control of telomerase activity. However, contradictive reports concern the correlation of telomere length with telomerase activity or TERT expression in different cells which might confirm the tissue-specificity of the regulatory mechanism.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085100/

Das man bei Telomeren bereits auf einen ziemlich tief im Stoffwechsel verankerten Alterungsmechanismus gestoßen ist, wird unter anderem an den offensichtlichen Verknüpfungen zu anderen "Alters-Uhren" ersichtlich. So sind zum Beispiel die im Alter auftretenden genomweiten Hypomethylierungen vermutlich eine Konsequenz verkürzter Telomere.

Zitat

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Thus, telomerase deficiency and, more specifically, the resulting telomere Attrition in ESCs can lead not only to eventual cell senescence and/or cell death [...] but also to genome-wide hypomethylation and unstable Differentiation of cells.

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http://tinyurl.com/hypomethylierung

Interessanterweise scheinen die Telomere in verschiedenen Geweben ungefähr im gleichen Rhythmus kürzer zu werden:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3666709/

Das spricht meiner Meinung nach deutlich für eine intrinsisch angelegte Alterung. Andererseits gibt es auch Berichte über selektive Telomer-Verkürzung durch bekannte extrinsische Einflußfakturen. Zum Beispiel spiegeln sich UVA-Hautschäden in einer Telomer-Verkürzung wieder:

Zitat

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telomere length in human dermal fibroblasts can be shortened by a single high dosage of UVA radiation, and that acute photodamage might contribute to early photoaging in human skin via rapid telomere shortening. This study potentially provides the basis for better understanding of the molecular mechanism of photoaging.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24278041

Und immer wieder finden sich Interaktionen zwischen bekannten Risikofaktoren wie z.B. dem Homcystein-Spiegel, der - wen wundert es – mit einer Telomer-Verkürzung einher geht.

Zitat

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Homocysteine-related hTERT DNA demethylation contributes to shortened leukocyte telomere length in atherosclerosis.
Elevated Hcy level induced DNA demethylation of hTERT and was closely related with hTERT downregulation, which led to LTL shortening in AS. These findings provide novel insights into an epigenetic mechanism for Hcy-related AS.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24125430

Übrigens - wer der Mainstream-Ansicht ist, dass Altern die direkte Folge von kumulativen molekularen Schäden ist, wird hieran vielleicht eine harte Nuss zu knacken haben: Telomere verkürzen sich nämlich schon beim Fetus drastisch, und zwar genau in der Differenzierungsphase zwischen der 6. und 7. Woche:

Zitat

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Telomeres play an important role in the maintenance of genomic stability/integrity and are synthesized by the RNA-dependent polymerase telomerase. Progressive telomere shortening contributes to both in vitro and in vivo aging, and telomere length dynamics and telomerase expression profile in human tissues during extrauterine life have been well characterized. However, little is known about these changes in the early stage of gestation. In the present study, we determined telomere length and the expression of telomerase core units (telomerase reverse transcriptase, hTERT, and telomerase RNA component, hTERC) in human fetus tissues from 6 to 11weeks of gestational age. A sharp decline in telomere length occurred between 6 and 7weeks of gestational age, and a relatively stable or slightly shortened telomere length was thereafter maintained until birth. The inverse correlation between TERT or TERC expression and gestational age was steadily observed in these fetus tissues. Taken together, there is a rapid reduction followed by a slow erosion of telomere length in human fetus from gestational age 6-11weeks, while hTERT and hTERC expression decreases steadily during this period. The present findings not only contribute to better understandings of telomere/telomerase biology in human embryonic development, but also are implicated in telomere/telomerase-related diseases or problems

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246679
Das riecht doch förmlich nach einem mehr oder weniger programmierten Prozess?!

Sehr lesenswert sind auch die Überlegungen von J.J. Mitteldorf:

Zitat

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The hypothesis that telomerase is restricted to achieve a net increase in lifespan via cancer prevention is certainly false. Were it not for the unthinkability of the alternative – programmed death – the theory would be dead in the water. If it is to be rescued, the theory must be patched to say that rationing telomerase prevents so many early deaths that there is a net benefit in fitness, even though lifespan is shortened. Rodier and Campisi recognize the evolutionary paradox, and outline a theory of this sort. They recognize and catalog the many pro-aging actions from the inapt secretions of senescent cells: inflammation, dysregulation of growth and differentiation, disruption of tissue integrity and angiogenesis. These add to the stark fact that diminished stem cell numbers impair healing and repair. But (presumably for theoretical reasons) they do not consider the possibility that these may be evolved, pro-active mechanisms of senescence.

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http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/con...df/bcm_1048.pdf

Er sieht die Telomerverkürzung nicht primär als einen Mechanismus zur Eindämmung von Krebserkrankung, sondern als eine Altersuhr an, die nicht nur passiv anzeigt, wie alt wir gerade sind, sondern die evolutionär darauf programmiert ist, uns umzubringen!

Für eine Telomerverlängerung kommen übrigens auch Tocotrienole in Betracht:

Tocotrienol-rich fraction prevents cell cycle arrest and elongates telomere length in senescent human diploid fibroblasts.
http://www.hindawi.com/journals/bmri/2011/506171/

Vermutlich weniger geeignet: Arsen. Hätte da eher eine Telomerverkürzung erwartet. Vielleicht ein Hormese-Effekt?

Arsenic exposure through drinking water is associated with longer telomeres in peripheral blood.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22917110

Was den meisten hier bereits bekannt sein dürfte: Fischöl scheint auch bezüglich der Telomer-Verkürzung präventiv zu wirken:

Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20085953

Schürfen wir mal tiefer in der Fachliteratur, insbesondere auch in Hinblick auf potentielle praktische Anwendbarkeit:

HDAC-Inhibitoren können anscheinend selektiv die Telomerase in gesunden Zellen aktivieren, nicht aber in Tumorzellen:

Telomerase activation by histone deacetylase inhibitor in normal cells

Wäre natürlich toll, wenn das z.B. auch für alpha Liponsäure als HDAC-Inhibitor gelten würde!

Auch sehr interessant - Für unsere Gefäße scheinen Phasen der Hypoxie zu einer Telomerase-Induktion zu führen:

Hypoxia Extends the Life Span of Vascular Smooth Muscle Cells through Telomerase Activation

Different levels of hypoxia regulate telomere length and telomerase activity.

Kann man durch eine Therapie, die gezielt Telomere verlängert, tatsächlich die Lebensspanne verlängern?
Oder reflektieren Telomere lediglich "passiv" den Alterungszustand der Zelle?
Existiert tatsächlich eine Kausalität oder nur eine Assoziation?

Im Hinblick auf mögliche Interventionen im Alterungsprozess ist die Klärung dieser Frage ja nicht ganz unwichtig.
In diesem Zusammenhang sind folgende Publikationen sehr interessant:

Einerseits ist in Mäusestämmen mit geringem Krebsrisiko eine Telomerverlängerung tatsächlich erfolgreich:

Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice

Zitat

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TERT overexpression improves the fitness of epithelial barriers, particularly the skin and the intestine, and produces a systemic delay in aging accompanied by extension of the median life span.

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http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(08)01191-4


Und andererseits führen bekannte lebensverlängernde Interventionen einerseits zu einer verzögerten Telomerverkürzung, andererseits zu einer Überexpression der Telomerase. Hier gezeigt an Mäusen unter Kalorienrestriktion:

Telomerase Reverse Transcriptase Synergizes with Calorie Restriction to Increase Health Span and Extend Mouse Longevity

Zitat

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These results demonstrate that CR attenuates telomere erosion associated to aging and that synergizes with TERT over-expression in increasing “health span” and extending mouse longevity.

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http://www.plosone.org/article/info%3Ado...ne-0053760-g006

Fazit- Telomeraseaktivierung könnte Teilaspekte der zellulären Alterung tatsächlich kausal rückgängig machen. Wenn dadurch das Krebsrisiko steigen sollte, hat man davon allerdings nichts...

Auf dem Aging Sciences Blog von Vince Guiliano gibt es wieder interessantes zu lesen.
Die Texte sind meist ein wenig ausschweifend. Hier eine subjektive Zusammenfassung:

Zitat

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1.Telomere dysfunction =>
2.DNA damage response =>
3.p53 levels go up =>
4.High p53 inhibits the expression of both PGC-1a and PGC-1b
5.Genes for nuclear encoded mitochondrial proteins will NOT be expressed, as a result
6.Exercise cannot undo this and increase mitochondrial function.
7.Only deleting p53 or restoring telomere length will do this. This can be done with an Ornish/Blackburn lifestyle-type modification program

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Sinngemäß: Die mit dem Alter einhergehende Telomerverkürzung aktiviert unter anderem einen Signalweg "DDR", der DNA-Schäden reparieren soll. Ist dieser kontinuierlich aktiviert, steigt die p53-Expression an. Über einige Zwischenschritte führt das dann zu weniger effizienten Mitochondrien.

Etwas weiter im Text heißt es dann:

Zitat

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Telomere-localized DDR foci occurs even if telomerase is activated (see article). This is why telomerase activating supplements such as Astralagus-based products do NOT turn off the DDR. (I.e. TA-65 or Product B). This is a very important point!
[...]
So there we have it. a. Yes, short telomeres can create all kinds of problems via DDR signaling, b. Problems due to telomere DDR signaling can also happen when the telomeres are long, c. Telomerase mutations can create serious mitochondrial problems, c. Telomerase=promoter extender supplements cannot solve the problems, and d. We need to look at interactions such as involving NAD+ and SIRT1 and SIRT6 if we want to positively affect the “Axis of aging.”

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Mit anderen Worten: Die Autoren vertreten die Ansicht, dass Telomerverlängerung mit Astragalosiden im Normalfall nichts bewirkt, weil DDR aktiv bleibt (für Sport gilt ähnliches).

http://www.anti-agingfirewalls.com/2014/...o-faces-of-p53/

Bei einer Telomerase-Aktivierung wäre also zu bedenken, dass gleichzeitig reichlich NAD+ sowie SIRT 1 und SIRT 6 vorhanden sein sollten. DANN könnte es funktionieren.

Zitat von La_Croix im Beitrag #7

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Oder man müsste mit der Telomer-verlängerung beginnen bevor sie eine kritische "kürze" erreicht haben richtig?

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Eine brandaktuelle Publikation:

Oxidative Damage Impact on Aging and Age-Related Diseases: Drug Targeting of Telomere Attrition and Dynamic Telomerase Activity Flirting with Imidazole-Containing Dipeptides.

Zitat

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Once better controls and therapeutic treatments for aging and age-related disorders are achieved, cellular rejuvenation by manipulating telomeres and enzyme telomerase activity may reduce some of the physiological declines that accompany aging. In this work we raise and support a therapeutic concept of using non-hydrolized forms of naturally occurring imidazole-dipeptide based compounds carnosine and carcinine, making it clinically possible that slowing down the rate of telomere shortening could slow down the human aging process in specific tissues where proliferative senescence is known to occur with the demonstrated evidence of telomere shortening appeared to be a hallmark of oxidative stress and disease.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24894799

Hier wird tatsächlich die Verhinderung der Telomerverkürzung zum Therapieziel erklärt!

Die vorzeitige Hautalterung durch UV-Licht zeigt sich auch anhand der Telomerlänge. Und dies sogar schon lange bevor Zellschäden unter dem Mikroskop sichbar werden:

Quantitative fluorescence in situ hybridization measurement of telomere length in skin with/without sun exposure or actinic keratosis

Zitat

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Our findings demonstrate that sun exposure induces telomere shortening and that actinic keratosis arises from epidermis with shorter telomeres despite the absence of any histologic atypia.

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http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0046817713004243

Wenn man bei krebsresistent gezüchteten Mäusen die Telomerase-Funktion steigert, leben die Mäuse länger. Das ist ein Indiz dafür, dass Telomere eben nicht nur ein passiver Spiegel des Alterungsprozesses sind sondern ihn aktiv verzögern können:

Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice

Zitat

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TERT overexpression improves the fitness of epithelial barriers, particularly the skin and the intestine, and produces a systemic delay in aging accompanied by extension of the median life span. These results demonstrate that constitutive expression of Tert provides antiaging activity in the context of a mammalian organism.

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http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867408011914

Eine kontrollierte Induktion der menschlichen Telomerase durch zwei neue Substanzen (AGS-499 and AGS-500) funktioniert in vito bei Knochenmark-Stammzellen und kann die Telomere auch tatsächlich verlängern. Chromosomenschäden wurden dabei nicht beobachtet. Im Gegenteil, die Zellen waren sogar besser vor Apoptose (Absterben der Zelle) und DNA-Schäden durch freie Radikale geschützt:

Oxidative stress protection by novel telomerase activators in mesenchymal stem cells derived from healthy and diseased individuals.

Zitat

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These results suggest that pharmaceutical increase of telomerase may confer a beneficial therapeutic advantage in regenerative medicine when hMSC therapy is applied.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23590815

Telomeropathien sind ein genetisch bedingtes Erkranungsspektrum, das durch Defekte der Telomer-Erhaltung gekennzeichnet ist und zu vorzeitig verkürzter Telomerlänge führt.
Ein komplexes Thema. Dieser Forschungszweig könnte aber durchaus noch interessant werden...

Telomeropathies: An emerging spectrum disorder

Zitat

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A constellation of related genetic diseases are caused by defects in the telomere maintenance machinery. These disorders, often referred to as telomeropathies, share symptoms and molecular mechanisms, and mounting evidence indicates they are points along a spectrum of disease. Several new causes of these disorders have been recently discovered, and a number of related syndromes may be unrecognized telomeropathies. Progress in the clinical understanding of telomeropathies has in turn driven progress in the basic science of telomere biology. In addition, the pattern of genetic anticipation in some telomeropathies generates thought-provoking questions about the way telomere length impacts the course of these diseases.

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http://jcb.rupress.org/content/205/3/289.short


[...]The only curative therapy for the life-threatening symptoms
of telomeropathies at the present time is tissue or organ
transplant; bone marrow transplant in the case of bone marrow failure
or via lung transplant in IPF patients . However, many patients with bone marrow failure
will show improvement when treated with androgen therapy,
such as danazol or oxymetholone. In the future,
it may be possible to perform autologous stem cell transplantation
after in vitro transient lengthening of telomeres, either
through gene therapy or by as-yet undiscovered small-molecule
telomerase activators.
http://jcb.rupress.org/content/205/3/289.full

A Novel Telomerase Activator Suppresses Lung Damage in a Murine Model of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Zitat

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Treatment of small airway epithelial cells (SAEC) or lung fibroblasts ex vivo with GRN510 revealed telomerase activating and replicative lifespan promoting effects only in the SAEC, suggesting that the mechanism accounting for the protective effects of GRN510 against induced lung fibrosis involves specific types of lung cells. Together, these results support the use of small molecule activators of telomerase in therapies to treat idiopathic pulmonary fibrosis.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597721/

"Wir sind überzeugt, dass die gezielte Beeinflussung der Telomere basierend auf der Telomerase einen Ansatz darstellt, gleichzeitig Altern und Krebs zu bekämpfen und dass die Idee der Langlebigkeit somit nicht mehr mysterös erscheint"

How will telomeric complex be further contributed to our longevity? - the potential novel biomarkers of telomere complex counteracting both aging and cancer.

Zitat

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we are convinced that targeting telomeres based on telomerase will be a potential approach to conquer both aging and cancer and the idea of longevity seems to be no more mysterious.

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http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-013-3002-4


Visionäre Worte für eine seriöse Publikation...

Selbst wenn Telomerase in Zellen vorhanden ist, kann sie inaktiviert vorliegen - das ist scheinbar sogar der bevorzugte Zustand des Telomerase-Komplexes:

Scientists discover an on/off switch for aging cells
The switch controls the growth of telomeres, the timekeepers of cells
http://www.salk.edu/news/pressrelease_de...p?press_id=2052

Im Original:
http://genesdev.cshlp.org/content/early/...56.114.abstract

Es wird ja immer wieder spekuliert, ob es durch eine Telomerase-Aktivierung auch zur Tumorentstehung kommen kann. So wie es aussieht, stärkt die Telomerase-Aktivität einerseits das Überleben der Zelle, andererseits bewirkt sie gleichzeitig auch eine "Zurückdifferenzierung" der Zelle, das bedeutet, dass die Zelle tendentiell einige Epigenetische Prägungen wieder verliert. Und eine Telomerase-Aktivierung bietet einen gewissen Schutz vor Zelltod. Für unsere Stammzellen ist das alles sehr wünschenswert. Doch die Medaille hat auch eine andere Seite: Evtl. vorhandene Tumorstammzellen genießen die gleichen Vorteile! Daher gehen die Überlegungen in der Onkologie auch eher dahin, Telomerase-Inhibitoren zur Therapie einzusetzen.

Extra-telomeric Functions of Human Telomerase: Cancer, Mitochondria and Oxidative Stress
http://www.eurekaselect.com/123016/artic...h.6PQkWdrY.dpuf

Kommentar Prometheus:
die klassische Telomerase-Aktivierung erzeugt keinen Krebs, aber eine dauerhafte Aktivierung könnte als unerwünschten Nebeneffekt ein vorhandenes Tumorleiden beschleunigen. Tumorzellen verwenden außerdem oft eine Art "Schummelweg", da sie ihre Telomere nicht nur durch Telomerase, sondern auch über andere Wege (nennt sich ALT) verlängern könnnen.

Telomere lassen sich längst nicht nur auf ihre Länge reduzieren. Sie regulieren unter anderem auch, welche Gene in der Zelle abgelesen werden und welche Proteine hergestellt werden. Kurze Telomere sorgen dafür, dass das Seneszenz-Programm aktiv angeschaltet wird:

Scientists uncover mechanism that controls the fitness of cells, impacting aging and disease
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2...c-sum111414.php

Klingt vielversprechend: Ginkgo biloba-Extrakt hat wohl auch Telomerase-fördernde Eigenschaften:

Ginkgo biloba extract reduces endothelial progenitor-cell senescence through augmentation of telomerase activity.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17312453

Das Fortbestehen der DDR kann problematisch werden!

DDR steht in diesem Fall nicht für den Osten Deutschlands, sondern für "DNA damage response". Normalerweise schaltet die Zelle DDR ein, wenn Wartungsarbeiten anstehen. Sind allerdings gravierende Schäden vorhanden, lässt sich das Wartungsfenster nicht mehr ausschalten, die Zelle wird seneszent.

DDR kann durch 3 Mechanismen aktiviert werden:

1) Telomerverkürzung -> lässt teilungsaktive Zellen altern
2) Onkogenaktivierung->hier ist die DDR wichtig, denn ohne DDR-Aktivierung gibt es Krebs.
3) statistische DNA-Schäden-> Das ist der Mechanismus, der auch Zellen altern lässt, die sich gar nicht mehr teilen!

Vielleicht wird es mit dieser Grafik übersichtlicher:


Quelle:
Irreparable telomeric DNA damage and persistent DDR signalling as a shared causative mechanism of cellular senescence and ageing
http://www.sciencedirect.com/science/art...959437X14000628

Bei Mäusen die wurde jetzt eine Gentherapie ausgetestet, die gezielt eine Telomeraseaktivierung im Herzmuskel bewirkte. Die Mäuse überleben dank der Therapie einen Herzinfarkt mit deutlich besserer Fitness und einem 17% längerem Leben im Vergleich zu den Kontrollmäusen:

CNIO researchers treat heart attacks with new gene therapy based on telomerase enzyme

Zitat

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"We have discovered that following a myocardial infarction, hearts that express telomerase show less heart dilatation, better ventricular function and smaller scars from the heart attack; these cardiac events are associated with an increased survival of 17 % compared to control animals"

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http://www.eurekalert.org/pub_releases/2...i-crt121814.php

Im Original:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25519492

Kommentar Prometheus:

Man kann sich jetzt natürlich fragen: Wozu nur der Herzmuskel? Das liegt vermutlich daran, dass diese Experimente irgendwann einmal zu einer Therapiezulassung führen sollen. Dafür braucht man eine konkrete lebensbedrohliche und häufige Erkankung, die man therapieren möchte. Eine Gentherapie als Prävention wäre derzeit für die Zulassungsbehörden (zurecht) derzeit noch undenkbar.

Interessant an der Studie finde ich aber das "Proof of concept": Anhand derartiger Studien kann man herausfinden, ob Telomere nur mit dem Alterungsprozess "zusammenhängen" oder ob sie tatsächlich eine direkte Ursache für den Altersprozess sind. In letztgenanntem Fall müsste die Lebensspanne in dem Experiment steigen - was ja auch gezeigt wurde!

Vorrausgesetzt, dass in Stammzellen des Menschen in geringem Maß noch Telomerase hergestellt wird - könnte man dann die Effektivität der Telomerverlängerung durch eine Hemmung des Auseinanderfallen des Proteinkomplexes hemmen?

Zumindest in der Hefe ist reguliert sich die Telomerase auf diesem Weg:

Regulated assembly and disassembly of the yeast telomerase quaternary complex
http://genesdev.cshlp.org/content/early/...56.114.abstract