RE: Vita brevis - Die Telomer-Uhr - 2

Weitere "gesammelte Werke" aus der Telomerase Forschung.
Das Puzzle muß ich aber noch weiter zusammenfügen...


In Lymphozyten wird die Telomerase zwar hergestellt - aber sie muß erst aktiviert werden. Dafür wird eine Phosphorylierung und ein Transfer in den Zellkern benötigt:

Cutting Edge: Telomerase Activation in Human T Lymphocytes Does Not Require Increase in Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT) Protein But Is Associated with hTERT Phosphorylation and Nuclear Translocation
http://www.jimmunol.org/content/166/8/4826.short

Eine HDAC-Hemmung induziert die Telomerase-Produktion in normalen Zellen (nicht in Krebszellen):

Telomerase activation by histone deacetylase inhibitor in normal cells
http://nar.oxfordjournals.org/content/29...6.full.pdf+html

Und hier endlich einmal zwei Literaturstellen, die eine Telomeraseaktivierung durch Cycloastragenol beschreiben:

ENHANCEMENT OF TELOMERE MAINTENANCE USING TELOMERASE ACTIVATION IN HUMAN CELLS

Zitat

---

Cycloastragenol activates telomerase within 24hours with duration of over one week, doubles telomere length and preferentially lengthens the
shortest telomeres in both hESCs and fibroblasts. The greatest effects are seen after 7 days when the relative telomere length in fibroblasts doubles compared to untreated cells

---

http://www.fertstert.org/article/S0015-0...4%2900984-4/pdf
Cycloastragenol Is a Potent Telomerase Activator in Neuronal Cells: Implications for Depression Management.
http://www.karger.com/Article/FullText/365290

Telomerase wird anscheinend nur von "Reservezellen" im Original gebildet. In aktivierten Zellen finden sich meist inaktive Spleißvarianten:

Posttranscriptional regulation of telomerase reverse transcriptase in Human T cells
http://www.fasebj.org/cgi/content/meetin...Abstracts/938.2

Telomerase verlängert nicht nur Telomere, sie erfüllt auch andere Funktionen:

Early Telomerase Inactivation Accelerates Aging Independently of Telomere Length
http://www.sciencedirect.com/science/art...09286741500135X
Telomerase Reverse Transcriptase Mediates Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Cell Cycle Progression Through Epigenetic Regulation of E2F Target Genes
http://atvb.ahajournals.org/content/34/Suppl_1/A39.short

Möglicherweise könnte auch Resveratrol einen Einfluss haben:
TELOMERASE ACTIVITY MODIFICATION WITH RESVERATROL IN CANINE ADIPOSE-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS
http://www.publish.csiro.au/nid/44/paper/RDv26n1Ab200.htm

Telomerase wird in der S-Phase der Zellteilung rekrutiert:
A Date with Telomerase: Pick You Up at S Phase
http://www.sciencedirect.com/science/art...097276511008987

In Gefäßzellen und Gefäß-Stammzellen lässt sich die Telomerase aktivieren, wenn der Signalweg Akt/PPAR-Gamma eingeschaltet wird:

PPAR-Gamma Agonist-Induced Telomerase Activation in Endothelial Cells and Endothelial Progenitor Cells is Mediated by the Survival Kinase Akt
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/...bstracts/A16261

Ob wohl Pioglitazon zur PPAR-Gamma-Aktivierung und somit zur Telomeraseverlängerung geeignet ist? Nun, es gibt viele Möglichkeiten, PPAR-Gamma zu beeinflussen. PPAR-Gamma ist jedenfalls ein weiteres wichtiges Puzzlestück für unsere Telomer-Story!

Was man alles während einer Telomerase-Aktivierung VERMEIDEN sollte:

z.B.:

Retinoide (auch Vitamin A):
http://www.spandidos-publications.com/ijo/32/3/625

ECGC (Grüntee):
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcb.21417/full

Genistein (Soja):
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.24398/full

Hier pflückt Josh Mitteldorf die Theorie auseinander, dass eine Telomeraseaktivierung Krebs hervorrufen würde:

Telomerase does Not Cause Cancer
http://joshmitteldorf.scienceblog.com/20...t-cause-cancer/

in Auszügen frei übersetzt:

Jede Zelle besitzt Gene, um Telomerase herzustellen. Warum werden die Telomere dann bei Zellteilungen nicht ausreichend verlängert? Das epigenetische Abschalten der Telomerase sieht aus wie eine Art von programmierten Tod, und die Standard Evolutionstheorie behauptet, dass programmierter Tod unmöglich sei (...)

Die Wahrheit ist, dass die Telomerverkürzung in der Tat ein uralter Mechanismus des programmierten Todes ist. Sie funktioniert in Protozoen und sie funktioniert in Säugetieren. (...)

Eine Telomerase-Aktivierung fördert nur dann das Krebswachstum, wenn sie der limitierende Schritt auf dem Weg zur Krebsentstehung ist. Auf der Basis bisheriger Daten ist das aber sehr unwahrscheinlich (vermutlich ist eher die Insuffizienz des Immunsystems für die Ausbildung eines Krebsleidens der entscheidende Schritt).

Zitat von La_Croix im Beitrag #31

---

Aber Retinoide, speichert der Körper doch sehr lange.

Denkst du macht es da wirklich einen Unterschied, ob man jetzt kurzfristig etwas mehr Karotten oder so ist,während man Telomerase-Aktivatoren nimmt?

---

Zitat

---

In humans

Stopping high Vitamin A intake is the standard treatment. Most people fully recover.[1]
Vitamin E may alleviate hypervitaminosis A.[30]
[...]
Since cytochrome p450, and especially CYP3A4, is responsible for oxidizing excess retinol, these factors should be considered to eliminate any side effects: Vitamin D intake (a known CYP3A4-inducer), iron intake (CYP3A4 has an iron center). Copper and vitamin C are also critical, for their roles in iron metabolism.
In animals

These treatments have been used to help treat or manage toxicity in animals. Although not considered part of standard treatment, they might be of some benefit to humans.

Vitamin E appears to be an effective treatment in rabbits,[32] prevents side effects in chicks[33]
Taurine significantly reduces toxic effects in rats.[34] Retinoids can be conjugated by taurine and other substances. Significant amounts of retinotaurine are excreted in the bile,[35] and this retinol conjugate is thought to be an excretory form, as it has little biological activity.[36]
Cholestin - significantly reduces toxic effects in rats.[37]
Vitamin K prevents hypoprothrombinemia in rats and can sometimes control the increase in lasma/cell ratios of vitamin A.[38]

In vitro

These treatments help prevent toxic effects in vitro.

Taurine, zinc, and vitamin E protect cells from retinol-induced injury.[39]
Cholesterol prevents retinol-induced Golgi apparatus fragmentation.[40]

---

http://en.wikipedia.org/wiki/Hypervitaminosis_A

(Anmerkung: Das hier sind bislang nur Ideensammlungen. Don't try this at home....!)

Zitat von Speedy im Beitrag #30

---

könnte eventuell auch für Rohkaffee zutreffen. Chlorogensäure ist wie ECGC ein DNMT1-Inhibitor.

---

Zitat

---

Here we demonstrate that curcumin inhibits telomerase activity in a time- and dose-dependent manner by decreasing the level of hTERT expression

---

http://www.cancerletters.info/article/S0...0553-9/abstract

@La_Croix

Die Presemitteilung bezieht sich auf folgende Studie:

Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25820263

Im Grunde ist die Aussage der Studie nicht wirklich überraschend.

Lange Telomere verhindern die Seneszenz von Stammzellen und lange Telomere verhindern die Seneszenz in Krebszellen.

Krebszellen (zumindest die Krebsstammzellen) sind immortal - sie sterben nicht. Das Hauptproblem bei Krebszellen ist aber nicht, dass die Telomerase aktiv ist. Das Hauptproblem ist, dass die Kommunikation innerhalb der Krebszellen und die Interaktion mit dem Immunsystem zerstört wird (dies geschieht auf genetischer und epigenetischer Ebene).

Meine Hypothese:

1) Erst senseszente (= defekte) Zellen beseitigen,
2) Dann kurzfristig (3-5 Tage) Telomerase aktivieren,
3) Anschließend Immunsystem scharf schalten.

Pioglitazon ist eigentlich ein Wirkstoff gegen zu hohen Blutzucker.
Als PPARγ-Agonist ist ist er aber möglicherweise auch für eine Telomeraseaktivierung interessant:

The PPARγ Agonist Pioglitazone Ameliorates Aging-Related Progressive Renal Injury
http://www.atherosclerosis-journal.com/a...0167-5/abstract

Richtig, bitte keinen Grüntee bzw. EGCG-Nahrungsergänzung verwenden, wenn die Telomerase aktiviert werden soll!

Die molekularen Mechanismen dahinter sind allerdings etwas komplexer und bislang noch nicht allzu gut erforscht da die menschliche Telomerase nur in sehr geringen Mengen im Gewebe vorkommt - man hatte also bislang nicht genug Telomerase im Labor zur Verfügung, um Auswirkungen verschiedener Substanzen auf die Telomerase untersuchen zu können. Erst seit diesem Monat (Mai 2015) ist es möglich geworden, menschliche Telomerase für Laboruntersuchungen herzustellen: http://nar.oxfordjournals.org/content/ea...nar.gkv425.full

Hier eine grobe Faustregel:
Viele krebspräventive Strategien unterdrücken die Telomerase, während zur Telomerverlängerung eher eine kurzfristige anabole Stoffwechellage hilfreich sein kann.

Kraftraining ist wichtig, um Stoffwechel und Allgemeinbefinden jung zu halten. Der Effekt auf die Telomere in den Muskeln ist aber gering:


The effects of regular strength training on telomere length in human skeletal muscle.

Zitat

---

Although the minimum telomere length in PL remains within normal physiological ranges, a heavier load put on the muscles means a shorter minimum TRF length in skeletal muscle.

---

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18091019

Obwohl Spitzensportler meist im Alter gesünder bleiben und länger leben: längere Telomere haben sie nicht.

Effect of Intensive Exercise in Early Adult Life on Telomere Length in Later Life in Men
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4424450/

@La_Croix

ich gehe davon aus, dass zahlreiche Interaktionen zwischen Telomeren und der Epigenetik bestehen. In jeder Zelle sind die Erbanlagen für Telomerase vorhanden. Daher ist es vor allem eine Frage der Epigenetik, ob Telomerase exprimiert wird und ob sie aktiviert ist.

Kurze Telomere beschleunigen sehr wahrscheinlich die epigenetische Altersuhr - und eine epigenetisch vorgealterte Zelle wird allein schon aufgrund der erhöhten ROS-Produktion eine Telomerverkürzung nach sich ziehen.

In diesem Thread hatte ich bereits angerissen, dass eine Verlangsamung der epigenetischen Alterungsgeschwindigkeit durch Mechanismen erzielt werden kann, die die Zellteilungen minimieren - und somit auch die Telomerase blockieren. Eine Telomerase-Aktivierung lässt sich hingegen am einfachsten während einer Stimulation der Zellteilung erreichen. Telomerase muss allerdings auch nicht ständig aktiv sein - in den meisten teilungsaktiven Geweben reicht es vermutlich, wenn sich die Stammzellen nach dem Replikationsstress - also nach einer Zellteilung - wieder vollständig regenerieren würden.

Spannend wird es in der Tat, wenn Epigenetik oder Telomere "rückprogrammiert" werden. Funktioniert die gegenseitige Beeinflussung auch in umgekehrter Richtung?
Ausgeschlossen ist das nicht - Stichwort iPS-Zellen, aber im Zweifelsfall muss man damit rechnen, dass beide Faktoren separat angegangen werden müssen.

Die Telomerlänge wird jetzt als Messparameter für die Effektivität der Therapie bei Herzmuskelschwäche vorgeschlagen: Bessert sich die Herzfunktion unter Therapie, findet man längere Telomere im Herzmuskel und in den Leukozyten!

Telomere Integrity as a Genetic Marker of Effective Treatment for Advanced Heart Failure
http://www.jhltonline.org/article/S1053-...0784-6/fulltext

Zu wenig Östrogen, und die Telomerase wird gehemmt:

Estrogen deficiency leads to telomerase inhibition, telomere shortening and reduced cell proliferation in the adrenal gland of mice
http://www.nature.com/cr/journal/v18/n11...cr2008291a.html

Telomermessung in Kanada:

http://www.repeatdx.com/

Wenn man das Unternehmen von Europa aus beauftragen will, muss man das unten verlinkte Dokument ausdrucken und die Blutprobe vom Hausarzt nach Aachen schicken lassen:

http://www.repeatdx.com/wp-content/uploa...rdertest_EU.pdf

Billig ist eine solche Messung allerdings nicht - die Rechnung wird wohl in der Größenordnung von ca. 400 Dollar liegen.

Um hier mal eine Lanze für Alpha Liponsäure zu brechen:

Zitat

---

alpha lipoic acid (ALA), a non-dispensable mitochondrial cofactor, upregulates PGC-1α-dependent TERT and the cytoprotective Nrf-2-mediated antioxidant/electrophile-responsive element (ARE/ERE) signaling cascades, and counteracts high-fat-diet-induced, age-dependent arteriopathy. These results illustrate the pivotal importance of PGC-1α in ameliorating senescence, aging, and associated chronic diseases

---

PGC-1α Modulates Telomere Function and DNA Damage in Protecting against Aging-Related Chronic Diseases
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.07.047

Kürzlich wurde herausgefunden, dass es spezifisch an die Telomerase andockende Moleküle gibt, die in jeder Zelle natürlich vorkommen:


Telomeric Repeat containing RNA (TERRA): Aging and Cancer
http://europepmc.org/abstract/med/25801836

Damit kann man demnächst möglicherweise viel gezielter Telomerase aktivieren oder deaktivieren!

Viele Erkankungen gehen auch mit einer Fehlregulation der Telomerase einher, z.B. Depressionen.
Lithium normalisiert die Telomerasefunktion und bessert Depressionen:

Telomerase dysregulation in the hippocampus of a rat model of depression. Normalization by lithium
http://ijnp.oxfordjournals.org/content/e...pyv002.abstract

Kommentar Prometheus:
Vorsicht, Lithium hat einen schmalen therapeutischen Bereich - die Grenze zwischen Wirkung und Lithiumvergiftung ist ziemlich schmal.

Siehe auch:
RE:Lithium