RE:Wichtigste Forschung 2014 - 7

Thymidindinukleotide (pTT) könnten sich aus Anti-Aging Sicht als äußerst interessant erweisen. Sie besitzen eine ähnliche Struktur wie Telomer-Enden. Der Clou: Werden sie in Hautzellen eingebracht wird ein Schadenssignal vorgetäuscht: die Zellen reagieren, als ob ihre Telmomere geschädigt worden seien und aktivieren die zelleigenen Reparaturmechanismen. Gleichzeitig wird durch diese DNA-Oligonucleotide auch die Hautbräunung angeregt und so ein zusätzlicher UV-Schutz hergestellt.

In einem Mausmodel zeigt sich, dass das Auftragen einer pTT-haltigen Creme sogar Schutz vor schwarzem Hautkrebs bewirkt:

TOPICAL APPLICATION OF THYMIDINE DINUCLEOTIDE TO NEWBORN MICE REDUCES AND DELAYS DEVELOPMENT OF UV-INDUCED MELANOMAS

Zitat

---

Our data demonstrate that topical pTT application to newborn melanoma-prone mice only twice prior to UV irradiation delays and reduces subsequent melanoma development. This effect is consistent with the previously documented ability of pTT to increase the rate and accuracy of UV-induced DNA damage repair when provided to cultured cells or to intact skin 24–48 hours prior to irradiation

---

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3443549/

Zitat von Speedy im Beitrag #177

---

Zitat von Prometheus im Beitrag #176

---

In einem Mausmodel zeigt sich, dass das Auftragen einer pTT-haltigen Creme sogar Schutz vor schwarzem Hautkrebs bewirkt:

---

Ist eine derartige Creme denn schon verfügbar?

---

Auch gegen weißen Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) sind Thymin-Dinucleotide interessant:

Topical Thymidine Dinucleotide Treatment Reduces Development of Ultraviolet-Induced Basal Cell Carcinoma in Ptch-1+/− Mice
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2329834/

Bisherige Versuche, eine Creme auf den Markt zu bringen, sind gescheitert, weil man es noch nicht geschafft hat, ein geeignetes Trägersystem zu finden.
Mit anderen Worten: die Substanz kommt nicht bis dahin wo sie eigentlich hin soll.

Eine mögliche Lösung: Das Verpacken in Liposomen:

Topical delivery of DNA oligonucleotide to induce p53 generation in the skin via thymidine dinucleotide (pTT)-encapsulated liposomal carrier.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22267922

Hallo Speedy,

danke für die Studie! Mianserin war in der Tat eine der Substanzen, denen ich eine Lebenszeitverlängerung eher nicht zugetraut hätte.
Gegenbeispiele sind immer spannend, weil man daraus oft interessante Sachen lernen kann. Anscheinend wurden die Würmer in der Studie von Petrascheck (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18033297) in einem flüssigen Medium gehalten, dass den Rundwurm automatisch in einem kalorienrestriktions-artigem Zustand versetzt (auch ohne Zugabe von Meanserin). Der von dir verlinkten Studie ist somit eher zu trauen.

In den Zellen der Gefäßwände (Endothelzellen) gibt es einen sogenannten Liver X-Rezeptor (LXR). Wird dieser aktiviert, wird Cholesterin aus den Zellen wieder ausgeschleust, zudem wirkt eine LXR-Aktivierung antientzündlich. Will die Endothelzelle jung bleiben, sollte der LX-Rezeptor aktiv sein!

Endothelial cellular senescence is inhibited by liver X receptor activation with an additional mechanism for its atheroprotection in diabetes

Zitat

---

Our studies demonstrate that the regulation of endothelial cellular senescence emerges as an additional mechanism underlying the antiatherogenic properties of liver X receptor (LXR) agents. Furthermore, our data suggest that combination therapy with LXR agents and metformin may provide a clinically useful therapeutic strategy
to alleviate an LXR activation-mediated adverse effect on liver triglyceride metabolism. The beneficial effects of LXR activation appear to be reduced reactive oxygen species levels and increased endothelial NO synthase activity, both of which will lead to increased NO actions. Among the elderly population, atherosclerosis is a growing problem, leading to an increased risk of mortality by cardiovascular events. Adoption of combination therapy with LXR agents and widely prescribed metformin may be of clinical significance.

---

http://www.pnas.org/content/111/3/1168.short


Hier der englische Wikipedia-Artikel zu LX-Rezeptoren:
http://en.wikipedia.org/wiki/Liver_X_receptor

Nicht alle Moleküle in unserem Körper können durch Autophagie wieder aufbereitet oder verstoffwechselt werden. Typisches Beispiel: Lipofuszin-Ablagerungen, wie sie in inneren Organen, Haut und Augen auftreten können. Viele Jahrzehnte lang spielt das keine große Rolle. Insbesondere im Bereich der Netzuhaut wird das aber irgendwann zum Problem, weil die Pigmentepithelzellen duch die zunehmenden Ablagerungen geschädigt werden und die Sehschärfe abnimmt. Etablierte Therapien exisitieren derzeit noch nicht. Ein möglicher Ansatz: Beta-Zyklodextrine.

Diese kurzkettigen Zuckerverbindungen können dieser Studie zu Folge nicht nur Lipofuscin binden sondern es auch "huckepack"nehmen und aus den Zellen abtransportieren:

Beta cyclodextrins bind, stabilize, and remove lipofuscin bisretinoids from retinal pigment epithelium
http://www.pnas.org/content/111/14/E1402

Loss of NDG-4 extends lifespan and stress resistance in Caenorhabditis elegans
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12165/full

Wer sich mal einen klassischen Teufelkreis des Alterns schematisch ansehen möchte, kann ja mal einen Blick in diese Übersichtsarbeit werfen:

Telomeres, oxidative stress and inflammatory factors: partners in cellular senescence?
http://www.biomedcentral.com/content/pdf/2046-2395-3-1.pdf

Mitochondrien sind äußerst dynamische Zellorganellen.

Neuerdings weiß man zum Beispiel, das Mitochondrien in unregelmäßigen Abständen ein regelrechtes Radikal-Feuerwerk veranstalten. Nennt sich "superoxid flashes". Dieser Prozess unterliegt einer strengen Steuerung und man vermutet, dass dieses Feuerwerk für intrazelluläre Signalweiterleitungen benötigt wird. Ich wage mal die Behauptung, dass diese Ausbrüche in der alternden Zelle deutlich schlechter reguliert sind.

Mitochondrial flashes: new insights into mitochondrial ROS signaling and beyond.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25038239

Wer überlegt, sich seine Butfette mit L-Carnitin zu tunen, sollte vorher diese Publikation einmal gesehen haben:

Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis
Chronic dietary l-carnitine supplementation in mice altered cecal microbial composition, markedly enhanced synthesis of TMA and TMAO, and increased atherosclerosis, but this did not occur if intestinal microbiota was concurrently suppressed. In mice with an intact intestinal microbiota, dietary supplementation with TMAO or either carnitine or choline reduced in vivo reverse cholesterol transport. Intestinal microbiota may thus contribute to the well-established link between high levels of red meat consumption and CVD risk.
http://www.nature.com/nm/journal/v19/n5/abs/nm.3145.html

Preisfrage: Warum möchte man wohl "schöne Blutfette" haben?

Hypothesis: A role for EBV-induced molecular mimicry in Parkinson's disease

Zitat

---

we hypothesize that α-synuclein aggregation in Parkinson's disease is an Epstein-Barr virus (EBV)-induced autoimmune phenomenon.

---

http://www.prd-journal.com/article/S1353...0091-1/abstract

Wow. Wenn das stimmen sollte, würden sich für die Parkinson-Prävention völlig neue Präventionsstrategien auftun!
Selbst wenn sich die Vermutung als Luftnummer herausstellen sollte: EBV fördert die Entstehung einiger Krebsarten und lässt unser Immunsystem rapide altern.
Vielleicht ein Grund mehr, warum die Entwicklung einer EBV-Impfung oder vielleicht sogar einer EBV-Eradikation so wichtig ist.

Altern ist DER Risikofaktor für Krebserkrankungen schlechthin. Aber warum eigentlich?
Ein wichtiges Rädchen in der Krebsentstehung ist möglicherweise der "normale" Rückgang des oxidativen Energiestoffwechsels in den Mitochondrien:

Geroncogenesis: Metabolic Changes during Aging as a Driver of Tumorigenesis

Zitat

---

Why does cancer risk increase as we age? Frequently attributed to the multi-hit hypothesis and the time required to accumulate genomic mutations, this question is a matter of ongoing debate. Here, we propose that the normal decline in oxidative metabolism during aging constitutes an early and important “hit” that drives tumorigenesis. Central to these metabolic changes are the sirtuins, a family of NAD+-dependent deacylases that have evolved as coordinators of physiological responses to nutrient intake and energetic demand. Thus, the modulation of sirtuins might be a fruitful approach to reversing the age-related metabolic changes that could underlie tumorigenesis.

---

http://www.sciencedirect.com/science/art...535610813005345

Wenn die Autoren damit recht behalten, könnte man durch eine gezielte Beeinflussung von Sirutinen also nicht nur den Energiestoffwechsel der Zelle wieder verbessern sondern auch die Krebsentstehung kausal bekämpfen.

Zitat von Tizian im Beitrag #191

---

Hallo Prometheus,

daß heißt doch mal auf gut Deutsch den Rückgang des oxidativen Energiestoffwechsels in den Mitochondrien und damit der Krebsentstehung durch Sport oder anders ausgedrückt durch körperliche Beanspruchung und auch durch Fastenphasen anzuregen und möglichst lange hinauszuzögern oder?

Gruß Tizian

---

Zitat

---

Altern ist ein wichtiges Gesundheitsthema nicht nur für den Einzelnen, sondern auch für die Gesellschaft im Allgemeinen. Altersasszoziierte Erkankungen werden durch die demographische Entwicklung häufiger. Dies hat zu einem verstärkten Fokus auf Fragen der Alterung und altersbedingte Krankheiten geführt. Bis vor kurzem waren Anti-Aging Therapien weitgehend auf Hormon-Ersatztherapie (HRT)beschränkt, die mit mehreren Nebenwirkungen, einschließlich einer erhöhten Krebsrisiko verbunden sind. Dies hat die Anwendung von HRT in der Anti-Aging-Therapie beschränkt. Kürzlich hat sich der Schwerpunkt der Anti-Aging-Forschung von endokrinen Signalwegen auf die Auswirkungen regulatorischer Gen-Netzwerke erweitert. In dieser Hinsicht sind die GHRH-GH-IGF-1/Insulin, TOR-S6K1, NAD +-Sirtuin, P53, Klotho und APOE-Signalwege in Verbindung mit altersbedingten Krankheiten, wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Osteoporose und neurodegenerative Erkrankungen gebracht worden, die alle direkt die Gesundheit im Alter beeinflussen. Sie stellen wichtige Ziele in der Anti-Aging-Therapie dar.

---

Halb-Google-übersetzt aus:
Aging and age-related diseases - From endocrine therapy to target therapy.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25038521

Im Herzmuskel existieren sogenannte Stammzellnischen, wie in eigentlich allen anderen Geweben auch. Diese Stammzellen können bei Bedarf aktiviert werden, zum Beispiel bei Ausdauertraining oder nach einem Herzinfarkt, um Gewebeschäden zu reparieren. Therapien, die auf eine Aktivierung solcher Stammzellkompartimente ausgerichtet sind, werden nicht nur für konkrete Situationen (wie z.B. Herzinfarkt), sondern grundsätzlich auch in Hinblick auf den Alterungsprozess wichtig werden:

c-Kit–Positive Cardiac Stem Cells Nested in Hypoxic Niches Are Activated by Stem Cell Factor Reversing the Aging Myopathy

Zitat

---

Our findings support the notion that strategies targeting CSC activation and growth interfere with the manifestations of myocardial aging in an animal model. Although caution has to be exercised in the translation of animal studies to human beings, our data strongly suggest that a pool of functionally competent CSCs persists in the senescent heart and that this stem cell compartment can promote myocyte regeneration effectively, partly correcting the aging myopathy.

---

http://circres.ahajournals.org/content/114/1/41.short

Glukosamin greift in vielerlei Hinsicht positiv in den Alterungsprozess ein!
Einerseits wird die Autophagie angeregt, andererseits findet auch eine Aktivierung von Protein-Qualitätskontrollen statt. Und nicht zuletzt wird die Wirkung toxischer Proteinmetabolite abgeschwächt.
Glukosamin kann dadurch das Leben von Mäusen verlängern wie wir es ja hier schon besprochen hatten. Wie diese Wirkung zustande kommt, kann man in folgender Studie nachlesen:

Hexosamine Pathway Metabolites Enhance Protein Quality Control and Prolong Life

Zitat

---

Our data suggest that reduced aggregation of metastable proteins and lifespan extension depend on enhanced ER-associated protein degradation, proteasomal activity, and autophagy. Evidently, hexosamine pathway activation or N-acetylglucosamine supplementation induces distinct protein quality control mechanisms, which may allow therapeutic intervention against age-related and proteotoxic diseases.

---

http://www.sciencedirect.com/science/art...092867414001962

Was passiert wohl, wenn Mitochondrien in ihrer Funktion gestört werden und mehr freie Sauerstoffradikale und Schäden an Molekülen entstehen?

Reduzierte Gesundheit und ein kürzeres Leben? Weit gefehlt:

Der Organismus ist erstaunlich dynamisch und anpassungsfähig Ein bisschen Sand im Getriebe kann vom Stoffwechsel der Zellen nicht nur gut kompensiert werden, sondern in geringer(!) Dosis sogar Reparaturmechanismen dauerhaft einschalten. Nennt sich Hormese.

Hier wieder ein schönes Beispiel: TRAP-1 ist dafür zuständig, innerhalb der Mitochondrien die Proteine richtig zu falten. Passiert dies nicht, läuft das Mitochondrium nicht mehr ganz rund, produziert mehr freie Radikale und weist mehr kaputte Proteinstrukturen auf. Dem Stoffwechsel entgeht dies aber nicht, weil eben genau diese ROS und toxischen Proteine signalisieren, dass Reparaturen ins Haus stehen! Wird dann mehr repariert als eigentlich zu Bruch gegangen ist, geht die Rechnung auf. Mäuse ohne TRAP-1 haben im Alter gesündere Organsysteme und leben länger:

Deletion of the Mitochondrial Chaperone TRAP-1 Uncovers Global Reprogramming of Metabolic Networks
http://www.cell.com/cell-reports/fulltex...%2814%2900563-4

Für die Funktion von Nervenzellen ist der Funktionszustand von Mitochondrien von besonderer Bedeutung. Im Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen ist der Energiestoffwechsel von Nervenzellen deutlich beeinträchtigt. Mitochondrien arbeiten aber nicht einfach nur so vor sich hin, sondern kommunizieren intensiv mit den anderen Zellorganellen. Es kristallisiert sich immer mehr heraus, dass eine Störung dieser Kommunikationsvorgänge bei Alter und neurordenerativen Erkankungen eine wichtige Rolle einnimmt. Mitochondrien erneuern sich alle paar Tage, die Kommunikationsstörung hingegen bleibt. Will man neurodegenerative Krankheiten (und Altern) heilen, muss diese mitochondriale Kommunikation wieder hergestellt werden!

Mitochondrial Energy Metabolism and Redox Signaling in Brain Aging and Neurodegeneration
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/ars.2012.4774

Bei der Krebsenstehung findet sich regelmäßig eine geschädigte, instabile Erbsubstanz. Typisch hierfür sind Zellen mit einer abweichenden Chromosomen-Anzahl.
Auf der Suche nach Substanzen, die Zellen mit doppelten Chromosomensätzen (Tetraploide Zellen) unschädlich machen können, ist man fündig geworden:

Resveratrol and aspirin eliminate tetraploid cells for anticancer chemoprevention

Zitat

---

By means of a pharmacological screen, we identified resveratrol and salicylate as compounds that kill tetraploid cells more efficiently than their parental diploid counterparts. [...]These findings underscore the relationship between tetraploidy and oncogenesis as they unveil the mechanisms through which aspirin can prevent the development of cancer.

---

http://www.pnas.org/content/111/8/3020.short