Verschiedenes » Der Histon-Code-ein Weg zur Jugend?

Zitat von Prometheus im Beitrag News aus der Forschung

---

Life span extension by targeting a link between metabolism and histone acetylation in Drosophila

---

Zitat von mithut

---

Damit landen wir ja beinahe bei Säuren/Basen, bei Körper-Elektrizität und bei "Energien und Feinstofflichkeit" ...

---

???

Eher bei einem weiteren Indiz dafür, dass der Alterungsprozess eine Art epigenetisches Programm darstellt, worauf einige vom Mainstream lange Zeit verkannte Theoretiker wie Josh Mitteldorf schon seit langem hinweisen.

Zitat

---

These measurements allowed us to identify and validate potential genetic and physiological points of interference with the aging program and to promote life span extension.

---

Alleine eine Formulierung wie diese hätte es noch vor ein paar Jahren wohl kaum durchs Peer-Review geschafft...

Curcumin hat ja bei Fruchtfliegen die Lebensspanne nur verlängert, wenn es im späten Lebensalter verabreicht wurde, nicht davor: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4463769/
Also könnte es sein, dass HDAC Inhibitoren altersspezifische Veränderungen im Epigenom rückgängig machen.

Vorinostat, Belinostat, Romidepsin und Panobinostat wurden von der FDA zugelassen für die Behandlung von hämatologischem Krebs. Auch hier ist wieder der Vorteil da klinisch geprüfte Wirkstoffe zur Verfügung zu haben.

Yep ich weiß, bisher kannte ich nur HDACi als potentielle resetting Wirkstoffe. HDAC modulieren ja nicht nur epigenetische Muster durch Histone sondern auch generell posttranslational Proteine wie P53 oder Nf-kB. Sind ja auch ein enorm gutes Ziel für Antikrebsmedikamente weil einige HDAC Wachstum und Zellteilung fördern, Differenzierung aber unterdrücken und die Zellbeweglichkeit erhöhen.

Die von mir aufgeführten Medikamente sollen nicht ermuntern sie zu nutzen, es ist aber gut zu wissen, dass in diesem Bereich bereits klinische Forschung betrieben wird. Das Problem an den derzeitigen HDACi ist dass sie nicht sehr selektiv sind und das ist ein großes Problem. Beispielweise führen HDAC der Klasse 1 zu einer Herzhypertrophie (typisch auch für Alterung), deren gezielte Hemmung wirkt einer Hypertrophie sehr gut entgegen. Klasse 2 HDAC dagegen sind wichtig um einer Hypertrophie entgegenzuwirken, deren Hemmung ist also schädlich in dieser Hinsicht. Da die vorhandenen Medikamente durchweg alle HDAC unselektiv hemmen, macht sie das relativ unnütz zur Zeit. Blöderweise führt dann die Unterdrückung der Klasse 1 HDAC aber auch eventuell zu vermehrter Gefäßverkalkung, also keine Herzhypertrophie dafür verkalkte Blutgefäße.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4742605/

Plumbagin ist auch im Sonnenntau (Drosera Rotundifolia) enthalten und somit hierzulande leichter erhältlich.

Anti-Inflammatory Effects of Spirulina platensis Extract via the Modulation of Histone Deacetylases

Zitat

---

We previously demonstrated that the organic extract of Spirulina platensis (SPE), an edible blue-green alga, possesses potent anti-inflammatory effects. In this study, we investigated if the regulation of histone deacetylases (HDACs) play a role in the anti-inflammatory effect of SPE in macrophages. Treatment of macrophages with SPE rapidly and dose-dependently reduced HDAC2, 3, and 4 proteins which preceded decreases in their mRNA levels. Degradation of HDAC4 protein was attenuated in the presence of inhibitors of calpain proteases, lysosomal acidification, and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II, respectively, but not a proteasome inhibitor. Acetylated histone H3 was increased in SPE-treated macrophages to a similar level as macrophages treated with a pan-HDAC inhibitor, with concomitant inhibition of inflammatory gene expression upon LPS stimulation. Knockdown of HDAC3 increased basal and LPS-induced pro-inflammatory gene expression, while HDAC4 knockdown increased basal expression of interleukin-1β (IL-1β), but attenuated LPS-induced inflammatory gene expression. Chromatin immunoprecipitation showed that SPE decreased p65 binding and H3K9/K14 acetylation at the Il-1β and tumor necrosis factor α (Tnfα) promoters. Our results suggest that SPE increased global histone H3 acetylation by facilitating HDAC protein degradation, but decreases histone H3K9/K14 acetylation and p65 binding at the promoters of Il-1β and Tnfα to exert its anti-inflammatory effect.

---

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924221/

Die von mir fett hervorgehobenen Sätze des Abstrakts scheinen mir äusserst vielversprechend, da eine globale Abnahme der H3-Acetylierung - unter gleichzeitiger Zunahme der H3-Acetylierung einzelner, proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren ein zentrales Merkmal für das Fortschreiten des epigenetischen "Alterungs-Programms" ist und zu einer Herabregulierung der Autophagie führt. Aus der gerade von Prometheus verlinkten Studie:

Zitat

---

Deregulation of cellular autophagy, one of the hallmarks of aging, was previously shown to be associated with increased histone H3 acetylation in aging yeast [50]. In this model, restoration of histone H3 acetylation levels enhanced the expression of autophagy-associated genes, improved autophagy, and extended yeast lifespan [51]. Similarly, a previous study showed that H4K16ac, a substrate of the deacetylase enzyme Sir2, increases during yeast replicative aging [52]. Consistent with an increased level of acetylation during aging, specific acetylation sites change in H3 and H4 when fruit flies reach midlife [53].

---

http://www.cell.com/trends/biochemical-s...0004(16)30040-8

Dazu nochmal das Fazit aus der oben verlinkten Arbeit von Pham et al.:

Zitat

---

Taken together, our present study demonstrated that SPE facilitates the protein degradation of several HDAC isoforms and inhibits their mRNA transcription, consequently increasing global acetylated histone H3 in macrophages. It is of interest, however, that SPE inhibited histone H3 acetylation on the promoters of pro-inflammatory genes, suggesting that non-histone targets of SPE-regulated HDACs likely exist in macrophages. Regardless, the repression of HDACs may contribute, at least in part, to the potent anti-inflammatory effect of SPE. Our study underscores a new avenue of mechanisms of action by which natural products exert epigenetic regulation for the anti-inflammatory effects in macrophages.

---

Mehr zu Spirulina im entsprechenden Thema.

Ich glaube, ihr habt noch die Alpha-Liponsäure nicht erwähnt. Sie ist auf jeden Fall ein bedeutender HDAC-Inhibitor!

Dietary histone deacetylase inhibitors

Sehr ausführliches Review dazu, wie HDACs die Entwicklung und reifung von CD4 T-Helferzellen regulieren.

Die Familie der Histondeazetylasen (HDACs) mit ihren 18 Mitgliedern sind wichtige epigenetische Faktoren, die die Entwicklung und Differenzierung von Zellen regulieren. Nun haben Wilfried Ellmeier von der Abteilung für Immunbiologie (Institut für Immunologie am Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie) und Christian Seiser von der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie (Zentrum für Anatomie und Zellbiologie) im Top-Journal „Nature Reviews Immunology“ (Impact Faktor 41,98) einen Übersichtsartikel über die Rolle von HDACs in CD4+ T Zellen verfasst.

Zitat

---

HDACs kontrollieren den Azetylierungsstatus von Histonen und vielen anderen zellulären Proteinen und modulieren daher die Chromatinfunktion sowie die Aktivität von Nicht-Histon-Proteinen. Pan-HDAC-Inhibitoren werden zur Behandlung von manchen Krebsarten eingesetzt. Präklinische Daten im Tiermodell zeigen auf, dass die Modulation der HDAC Aktivität auch für die Therapie von durch T Zellen hervorgerufenen immunologischen Erkrankungen von Nutzen sein könnte. Die Nebenwirkungen von pan-HDAC-Inhibitoren überwiegen aber im Moment noch den möglichen Nutzen für die Therapie von immunvermittelten Erkrankungen.

In ihrem Artikel fassen Ellmeier und Seiser nicht nur die rezenten Ergebnisse auf diesem Gebiet zusammen, sondern diskutieren auch wichtige offene Forschungsfragen und forcieren auch die Idee, dass Isoform-selektive HDAC-Inhibitoren, mit potentiell weniger Nebenwirkungen, das klinische Anwendungsspektrum von HDAC-Inhibitoren in Richtung T-Zell-vermittelter immunologischer Erkrankungen erweitern könnten.

---

https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-u...im-immunsystem/
https://www.nature.com/articles/s41577-018-0037-z

Zitat von Prometheus im Beitrag #19

---

Eine Steigerung der HDAC2 oder HDAC7-Expression könnte seneszente Fibroblasten in der Haut "heilen".

---