Radikale Lebensverlängerung » Senolysis, Reloaded

Senolyse, von mir noch einmal neu gedacht.

Wir wissen ja, dass das Seneszenz-Programm in vielen Fällen durchaus einen sinnvollen Zweck erfüllt. Bevor Zellen außer Kontrolle geraten, werden sie in die Seneszenz geschickt.
Der Körper nutzt das Seneszenzprogramm physiologischerweise auch für Wundheilungen und Reparaturprozesse in den Geweben.

Was aber, wenn diese Reparaturprozesse zu einer Dauerbaustelle werden? Dann haben wir chronische Entzündungsherde im Körper. Das gesamte Inflam-Aging geht fast ausschließlich von seneszenten Zellen aus!

Wir sollten uns daher fragen, wie wir dafür sorgen, dass die Reparaturprozesse nicht chonifizieren sondern effizient ablaufen - >Prävention von Seneszenz
Und wir sollten dafür sorgen, dass die seneszenten Zellen abgeräumt werden können->Senolyse

Wichtig ist aus meiner Sicht, dass wir uns nicht zu sehr allein auf Senolytika verlassen. Warum, darauf werde ich später genauer eingehen.

Wir sollten dringend eine genauere Vorstellung davon entwickeln, wie Seneszente Zellen normalerweise "verschwinden".
In aller Regel hat der Organismus schließlich durchaus Möglichkeiten, die Seneszenten Zellen auch ohne die Einnahme von Senolytika loszuwerden. Aber wie?

Eine Entzündung läuft phasenweise ab. Klassischerweise unterscheidet man zwischen der akuten Entzündungsphase, der Proliferationsphase, und der Konsolidierungsphase.

Konzentrieren wir uns auf die Konsolidierungsphase:
Wie läuft sie ab? Wie räumt der Organismus die Baustelle?

Eine wichtige Rolle spielen Botenstoffe, mit denen die Immunzellen kommunizieren. Bei der Auflösung einer Entzündungsreaktion sind das die Resolvine.
Als Schlagwort sind hier die "specialized proresolving mediators" (SPMs) entscheidend. Es ist bekannt, dass viele der naturheilkundlich verwendeten Heilkräuter genau hier ansetzen und die Ausschüttung von SPMs anregen.

Es würde mich überhaupt nicht wundern, wenn viele der uns bekannten Senolytika auch über genau diesen Mechanismus wirken!

Zunächst einmal ist es aber in jedem Fall wichtig, dass der Köper die SPMs überhaupt produzieren kann.
Bei den SPMs unterscheidet man im Wesentlichen zwischen Lipoxinen, E- und and D-Resolvinen, Protectinen and Maresinen. Müsst ihr euch nicht unbedingt merken. Was ihr euch aber merken solltet, sind die Baustoffe aus denen die meisten SPMs hergestellt werden können. Na, welche sind das?

Richtig: Omega 3 Fettsäuren!

Wir haben im Forum ja schon an vielen Stellen ausführlich über Omega 3 Fettsäuren und ihr anti-entzündliches Potential gesprochen, das brauchen wir hier nicht alles wiederholen.

Daher denke ich, dass Omega 3 Fettsäuren eine Senolyse deutlich pushen können!

Und nicht zuletzt sollten wir uns einmal genau ansehen, wie genau die seneszenten Zellen von einem funktionierenden Immunsystem zerstört werden können.
Beteiligt sind hieran vor allem zytotoxische T-Zellen, und hiervon insbesondere NK-Zellen, und Makrophagen.

Entscheidend ist, dass seneszente Zellen, NK-Zellen und Makrophagen denNKG2D-Rezeptor exprimieren.
Eine Blockade der Interaktion von HLA-E und NKG2D führt zur Senolyse. Die NKG2D-Expression auf Seneszenten Zellen ist wiederum vom ERK-Signalweg abhängig, und die meisten uns bekannten Senolytika aus der Gruppe der Flavonoide und Anthrachinone wirken auch auf den ERK-Signalweg!

Außerdem Typ I Interferon-Signalwege sind von fundamentaler Bedeutung, wenn es um Seneszente Zellen geht. Bei Pigmentzellen ist das offenbar schon länger bekannt. JAK-Inhibitoren sind in diesem Kontext interessant (Stichwort: Ellagitannine!). Auch Quercetin setzt hier an.

Hier eine übersichtliche Grafik zu den uns bekannten Senolytika:




Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01923-y

Eine weitere bislang kaum beachtete Option gegen seneszente Zellen ist das Blocken von endogenen Retroviren!

Senescent cell: the ‘factory of viral amplification’
https://doi.org/10.1016/j.tim.2023.02.012



-Aktivierung endogener Retroviren trägt zur programmierten Alterung bei

-Diese lösen zelluläre Seneszenz aus und fehlaktivieren das angeborene Immunsystem

-Extrazelluläre Retrovirus-ähnliche Partikel induzieren Seneszenz in jungen Zellen

-Endogene Retroviren sind ein potenzielles Ziel für Anti-Aging/Reverse Aging.

Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017

Zunächst einmal muss man sehen, was überhaupt blockiert werden soll!
In dem Review ist die Rede von HML-2, das ist eine ganze Gruppe von Retroviren die in unser eigenes Genom 1000-fach integriert ist. Das ganze Genom ist "vermint"!

Diagramm zur genomweiten Verteilung von HML-2 Loci

Die Aktivierung dieser Genom-"Minen" führt zu Autoimmunerkrankungen, Seneszenz und Krebserkrankungen:

Human Endogenous Retrovirus K (HML-2) in Health and Disease
https://www.frontiersin.org/articles/10....2020.01690/full

Aus meiner Sicht nicht die einzige Ursache, aber ein wichtiger Vollstrecker der Zellalterung. Die hergestellten Virusfragmente wirken lokal im Gewebe und triggern das Inflam-Aging (Das Immunsystem wird ständig aktiviert um die Partikel zu bekämpfen), zudem sind diese Viruspartikel (RVLPs) ein Signal, dass über den Blutweg auch die Altersuhr anderer entfernt gelegener Gewebe vorstellt.

Zitat von Methusalem im Beitrag #7

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Darf ich fragen, wie man die Blockade machen will?

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Zitat von version2 im Beitrag #10

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Clearance of defective muscle stem cells by senolytics restores myogenesis in myotonic dystrophy type 1

Zitat

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we tested the impact of six different senolytics that act through different mechanisms to induce apoptosis of senescent cells: the FOXO4-DRI peptide (p53-FOXO4 interaction), Fisetin (PI3K/AKT pathway), Dasatinib + Quercetin (PI3K/AKT pathway), Navitoclax (BCL-2/BCL-XL inhibitor), A1331852 and A1155463 (Selective BCL-XL inhibitors)24,35,36,37,38. Analysis of cell viability following the treatment of myoblasts with different concentrations of senolytics showed that the PI3K/AKT inhibitor Dasatinib + Quercetin, was toxic for cells isolated from both healthy controls and DM1 patients (Supplementary Fig. 8). Similarly, Fisetin was toxic for both Ctrl and DM1 cells at higher concentrations, although it reduced the cell viability only in the DM1 population at specific concentrations (20 and 25 μm). The FOXO4-DRI peptide eliminated cells in the Ctrl and DM1 groups, which is coherent with our scRNAseq data showing that FOXO4 is not specifically upregulated in the senescent cell population (Supplementary Fig. 9) Navitoclax selectively eliminated cells in DM1 samples at a specific concentration (3 μm); however, A1155463 was the most effective to target cells specifically in the DM1 group and not affect the healthy cell viability (Fig. 5a). These results are consistent with the scRNAseq dataset showing an upregulation in BCL2L1 (gene encoding for BCL-XL) expression in the fully senescent cell subset (Fig. 2f). Moreover, A1155463 was effective at a lower concentration, in the nanomolar range. Therefore, this lead compound was chosen for the following experiments.

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https://www.nature.com/articles/s41467-023-39663-3

Tja, das dürfte in Bezug auf Muskelzellen etwas ernüchternd für Quercetin+Dasatinib, Fisetin und FOXO4-DRI sein, wenn ich das richtig verstehe? Sehr schade.

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Die Autoren schreiben:

Zitat

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Bei der Prüfung verschiedener senolytischer Medikamente stellten wir fest, dass die seneszenten Myoblasten von DM1 besonders gut auf Inhibitoren ansprechen, die auf Mitglieder der BCL-Familie abzielen. Navitoclax (ABT-263; BCL2/BCL-XL-Inhibitor) war wirksam bei der Bekämpfung seneszenter Myoblasten bei DM1, ähnlich wie in einem Alterungsmodell38; die höchste Effizienz wurde jedoch mit dem BCL-XL-Inhibitor A1155463 erreicht.

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Kommentar Prometheus:
Eine nicht-medikamentöse BCL-XL Inhibition ließe sich zum Beispiel mit Theaflavin erzielen.*

Ja, nach aktuellem Stand ist es nahezu unmöglich, vorab die korrekte Dosierung eines Senolytikums zu berechnen.
Im Prinzip wäre es möglich, eine individuell geeignete Dosis zu finden, WENN man zuverlässige Messparameter nutzen könnte um

1) die Effektivität der Senolyse zu beurteilen
2) die potentiell unerwünschten toxischen Wirkungen auf gesunde Zellen zu messen.

@version2
Fasten ist defnitiv eine sehr gute Option, da Autophagie nicht nur seneszente Zellen eliminieren kann sondern auch Zellen repariert werden die sonst in die Seneszenz rutschen würden.
Allerdings sollte man auch das Fasten nicht übertreiben. Es reicht bereits, für kurze Zeit in die Ketose zu kommen um einen Großteil des senolytischen Effekts zu erzielen. Ob man sich in der Ketose befindet, kann man sehr gut messen!
Fasten ist zwar eine wichtige Basis-Maßnahme, aber Fasten allein wird nicht ausreichen um alle seneszenten Zellen zu "erwischen".

Zitat

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In Bezug auf Tee gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass die zytoprotektiven Wirkungen von Tee-Polyphenolen durch eine antizelluläre Seneszenzaktivität vermittelt werden. So haben wir vor kurzem berichtet, dass das Grüntee-Katechin EGCG die stressinduzierte Induktion der zellulären Seneszenz in präadipozytären Zellen durch die Hemmung der p53/p21WAF1/p16Ink4a-Signalisierung, der DNA-Schäden, des SASP-Phänotyps und des PI3K/Akt/mTOR-Wegs stark unterdrückt [45]. Unsere Studie war auch die erste, die zeigte, dass EGCG ein potenzielles Senolytikum sein könnte, da es in seneszenten Präadipozyten im Vergleich zu normalen Präadipozyten durch Modulation des apoptotischen Bax/Bcl-2-Signalwegs eine selektive Apoptose auslöste [45]. Dies ist von besonderer Bedeutung, da derzeit nur eine Handvoll natürlicher Senolytika bekannt sind.

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An update on healthspan and lifespan enhancing attributes of tea amidst the emerging understanding of aging biology
https://www.sciencedirect.com/science/ar...666149722000123

@Illuminatus

Die Frage, ob Teekonsum sich eher positiv oder negativ auf die Lebensspanne auswirkt, ist legitim! die wenigsten Teetrinker achten auf Teeprodukte die nicht mit Pestiziden und Ähnlichem behandelt wurden.
Gibt es Daten dazu? Ja:

Zitat

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Compared with non-green tea drinkers, regular drinkers had significantly lower all-cause mortality, with adjusted hazard ratios (HRs) being 0.94 (95 % CI 0.89, 0.99) for ≤5 g/day, 0.95 (0.91, 0.99) for 5–10 g/day and 0.89 (0.85, 0.93) for >10 g/day.

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Association of green tea consumption with mortality from all-cause, cardiovascular disease and cancer in a Chinese cohort of 165,000 adult men
https://link.springer.com/article/10.1007/s10654-016-0173-3

In der Summe haben Teekonsumenten in dieser großen prospektiven Studie eine geringere Sterblichkeit. Bei hohem Teekonsum flacht sich der Effekt allerdings wieder etwas ab.

Seneszente Melanozyten (Pigmentzellen), wie sie beispielsweise in Muttermalen vorkommen, sollten auf eine senolytische Behandlung reagieren.
Navitoklax war in der unten verklinkten Studie allerdings unwirksam:

Zitat

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Hier zeigen wir, dass seneszente Melanozyten in Kultur und in Nävi hohe Mengen des anti-apoptotischen BCL-2-Familienmitglieds BCL-W exprimieren, aber unempfindlich gegenüber dem pan-BCL-2-Inhibitor ABT-263 sind. Wir konnten zeigen, dass die Resistenz gegen ABT-263 durch die mTOR-vermittelte verstärkte Translation eines anderen anti-apoptotischen Mitglieds, MCL-1, bedingt ist.

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Nimmt man allerdings einen mTOR-Inhibitor hinzu, wandelt sich das Bild, und auf einmal wirkt die Senolyse:

Zitat

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Bemerkenswerterweise führt die Kombination von ABT-263 und MCL-1-Inhibitoren zu einer synthetischen Letalität seneszenter Melanozyten, und ihre topische Anwendung reicht aus, um Nävi bei männlichen Mäusen zu beseitigen. [...]Der mTOR-Inhibitor PP242 reicht aus, um den MCL-1-Spiegel zu senken und seneszente Melanozyten für die toxische Wirkung von ABT-263 zu sensibilisieren.

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Targeting anti-apoptotic pathways eliminates senescent melanocytes and leads to nevi regression
https://www.nature.com/articles/s41467-022-35657-9

@version2

Wenn man sich die Studiendaten ansieht, schneidet Grüner Tee tatsächlich oft etwas besser ab. Gut möglich, dass gezuckerter Schwarztee einige positive Effekte der Polyphenole wieder raubt. Prinzipiell hat aber auch Schwarztee eine Menge gesundheitsfördernder Effekte.
In China wird Schwarztee traditionell übrigens ohne Milch oder Zucker getrunken!

Hier mal eine Studie aus UK, wo hauptsächlich Schwarztee mit Milch getrunken wird:

Zitat

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Ein höherer Teekonsum war mit einem geringeren Sterberisiko bei denjenigen verbunden, die 2 oder mehr Tassen pro Tag tranken, unabhängig von genetischen Variationen im Koffeinstoffwechsel [...]
Am stärksten war der Zusammenhang bei denjenigen, die Tee ohne Zuckerzusatz oder Milch tranken. Ein inverser Zusammenhang wurde für die Sterblichkeit an allen CVD, ischämischen Herzkrankheiten und Schlaganfällen festgestellt. Die Ergebnisse waren ähnlich, unabhängig davon, ob die Teilnehmer auch Kaffee tranken oder nicht und unabhängig vom genetischen Score für den Koffeinstoffwechsel.

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Tea Consumption and All-Cause and Cause-Specific Mortality in the UK Biobank
https://doi.org/10.7326/M22-0041

Back to topic:

Epigenetic activation of secretory phenotypes in senescence by the FOXQ1-SIRT4-GDH signaling
https://www.nature.com/articles/s41419-023-06002-9

Dieser Signalweg ist sehr interessant für Senolytika bzw Senomorphika, also Substanzen zur Hemmung des SASP!

In Prostatakarzinomen ( und nicht nur da) gibt es zahlreiche seneszente Zellen, die FOXQ1 überexprimieren:

Inhibition of FOXQ1 induces apoptosis and suppresses proliferation in prostate cancer cells by controlling BCL11A/MDM2 expression
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573292/

Nach kurzer Recherche habe ich folgender Publikation das hier entnommen:

[...] Forkhead Box Q1 (FOXQ1), whose protein and messenger RNA levels were decreased by BITC[...]
Suppression of FOXQ1 in benzyl isothiocyanate-mediated inhibition of epithelial–mesenchymal transition in human breast cancer cells
https://academic.oup.com/carcin/article/34/4/864/2463071

BTIC= Benzylisothiozyanat

Zitat

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Es wurde beispielsweise in Papayas nachgewiesen, wo es vor allem in den Kernen vorkommt,[2][3] und im Zahnbürstenbaum.[4] Außerdem kommt es im Braunen Senf[5], Blumenkohl und Rettich[6], Knoblauchsrauke[7], Gartenkresse[8] und der Großen Kapuzinerkresse[9] vor.

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https://de.wikipedia.org/wiki/Benzylisothiocyanat

Ob man über diese Nahrungsmittel genug "Wirkspiegel" aufbauen könnte um Senolytische oder zumindest Senomorphische Effekte zu erzielen, ist wohl eher spekulativ....trotzdem eine sehr interessante Entdeckung!

Zitat von Speedy im Beitrag #23

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Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation
https://www.sciencedirect.com/science/ar...3284?via%3Dihub

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