Die epigenetische Altersuhr - 4

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #75

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Ein Gastbeitrag über epigenetische Altersuhren von Peter Spork bei Mark Maslow:
https://www.marathonfitness.de/epigeneti...amp;omhide=true
Es geht auch um die Psychologie der Messung, die hier auch schon thematisiert wurde.
Es wird nicht überraschen dass ich persönliche solche Tests nicht machen würde.
Halte sie für psychologisch kontraproduktiv.

Ein Buch von Peter Spork über Epigenetik hab ich mal zurückgeschickt,
fand es langatmig.

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Zitat von Roger im Beitrag #78

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Hallo,

wenn ich den Link unter #75 richtig gelesen habe, wird eine Speichelprobe bei dem Test untersucht. Die Mundschleimhaut wird aber ständig erneuert, so dass man evtl. die Differenzierung der Zellen auswertet. Die Ausdifferenzierung von Stammzellen ist jedoch ein sehr komplexer Prozess und das macht auch die evtl. Verbesserung der Epigenetik so schwierig.

Viele Grüße

Roger

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Nicht jede Alters-Methylierung ist gleichwertig. Findet man heraus, welche Methlyierungsstellen die wichtigsten sind, reichen bereits minimale Modifikationen aus, um das epigenetische Alter deutlich zu senken:

Hierarchy and control of ageing-related methylation networks
https://journals.plos.org/ploscompbiol/a...al.pcbi.1009327

Die epigenetische Altersbestimmung im Blut (GrimAge) taugt nicht zur Demenz-Vorhersage, aber durchaus zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos:

Accelerated Epigenetic Aging in Peripheral Blood Does not Predict Dementia Risk
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34429046/

Epigenetic Age Acceleration Reflects Long-Term Cardiovascular Health
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34428927/

#83 Take home message:

Die GrimAge Uhr ist sensibel für Ernährung, aber nicht für Sport.

Die positiven Effekte von Sport zeigen sich hingegen in einer geringeren Epigenetischen Mutationslast! (epigenetic mutation load; EML)

Ist euch schon einmal aufgefallen, dass Sportler (egal ob Ausdauer oder Kraft) sich zwar oft "für ihr Alter" gut gehalten haben, aber selten WIRKLICH deutlich jünger aussehen?

Ich denke, der Grund ist, dass Sport eben nur einen geringen Einfluss auf die epigenetische Alterung hat - lediglich eine Beschleunigung der Alterung wird vermieden.

Nicht falsch verstehen: Sport ist ein wichtiger Baustein, keine Frage. Reicht aber alleine nicht, um wieder jünger zu werden!

"A prominent example of the possibility of epigenetic rejuvenation
without de-differentiation has been provided by the transient rejuvenation
of the dynamics of Heterochromatin Protein 1β (HP1β), an
essential epigenetic modifier. This study showed the increase in the
mobility of HP1β in senescent reprogrammed fibroblasts to the same
mobility found in young fibroblasts (Manukyan and Singh, 2014). In
vitro investigations have also confirmed the possibility of epigenetic
rejuvenation without de-differentiation utilizing iPS cell reprogramming
elements (Olova et al., 2019). Most notably, the influence of age
reprogramming in enhancing the lifespan has been verified in animal
studies (Ocampo et al., 2016b; Singh and Newman, 2018). "

DNA methylation-based age clocks: From age prediction to age reversion
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163721000611

Kommentar Prometheus:
Das Paper fasst die gängigen epigenetischen Uhren noch einmal gut zusammen.
Interessant ist vor allem der Abschnitt, in dem die Reprogrammerung besprochen wird, daraus stammt auch das Zitat.

An anderer Stelle im Forum hatte ich es schon erwähnt:
Hier die Origninalarbeit mit einer verbesserten Alters-Reprogrammierung durch die Faktoren OSKMLN !
Wichtig: Bei der Methode werden die Reprogrammierungs-Faktoren lediglich kurzfristig (transient) exprimiert und ein Einbau in das Genom ist nicht erforderlich.

Die Zell-Uhren ließen sich um ca. 3 1/2 Jahre zurückdrehen. Am besten funktionierte es mit den Endothelzellen der Gefäße, die fast 5 Jahre jünger wurden:

"According to the pan-tissue epigenetic clock, transient OSKMLN significantly (two-sided mixed-effect model P value = 0.023) reverted the DNA methylation age (average age difference = −3.40 years, standard error 1.17). The rejuvenation effect was more pronounced in endothelial cells (average age difference = −4.94 years, SE = 1.63, Fig. 1i) than in fibroblasts (average age difference = −1.84, SE = 1.46, Fig. 1h). Qualitatively similar, but less significant results could be obtained with the skin-and-blood epigenetic clock (overall rejuvenation effect −1.35 years, SE = 0.67, one-sided mixed-effect model P value = 0.042, and average rejuvenation in endothelial cells and fibroblasts is −1.62 years and −1.07, respectively)."

Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15174-3

Klingt nicht viel? Doch, das ist ein echter Meilenstein! Ich finde es faszinierend, dass die epigenetische Verjüngung bewiesenermaßen funktioniert! Abgesehen davon wäre es interessant zu erfahren, was passiert wenn man das Verfahren bei den Zellen direkt ein zweites oder drittes mal in Serie durchführt...

Zitat von bul im Beitrag NAD Selbsttest

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Zitat von Scout im Beitrag NAD Selbsttest

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DNA_Methylierungstests

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Sind das Tests, wie sie hier beschrieben sind (Wirkt wie Werbung, da nur eine Firma genannt wird)?
https://uncutnews.ch/was-dna-methylierun...ssagen-koennen/

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Aging clocks & mortality timers, methylation, glycomic, telomeric and more. A window to measuring biological age
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/agm2.12197

Kommentar Prometheus:

Die epigenetischen Uhren und die Telomerlängenbestimmuung haben wir im Forum schon ausführlich besprochen.
Glykierungs-Uhren könnten durchaus wichtige Zusatzinformationen liefern (möglicherweise als Erfolgs-Parameter für Maßnahmen gegen AGEs)
Die Altersbestimmung über einen Algorithmus basierend auf Routine-Blutwerten ist sicherlich attraktiv und leicht zugänglich, allerdings nicht sehr spezifisch.
Exosom-Analysen haben den Nachteil, dass sie derzeit kommerziell noch nicht verfügbar sind.

Hübsch illustriert:

Bei der epigenetischen Alterung kann man unterscheiden zwischen:

-Mehr oder weniger zufällig auftretenden epigenomweite Hypomethylierungen
-spezifischen programm-artigen Ab- und Anschalten von Genen



Counteracting aged DNA methylation states to combat ageing and age-related diseases
https://www.sciencedirect.com/science/ar...04763742200077X

Im Paper diskutierte Möglichkeiten der epigenetischen Verjüngung:


-Kalorienrestriktion

-Heterochrome Parabiose

-zelluläre Reprogrammierung

Kalorienrestriktion hat zwar Einfluss auf die epigenetischen Altersuhren, allerdings eher im Hinblick auf eine Verlangsamung der Uhren. Eine epigenetische Verjüngung ist dadurch wohl nicht zu erreichen.

Da heterochrome Parabiose am Menschen eher unrealistisch ist, finden alternative Ansätze Beachtung, das Blutplasma von Altersfaktoren "reinzuwaschen". Der Plasmaaustausch wurde in Amerika bereits von einem Startup angeboten, bis die FDA sich einschaltete...

Die Idee das Blutplasma zu verdünnen (mit physiologischer Kochsalzlösung + Albumin), wird ebenfalls erwähnt. Im Paper wird eine russische Biohackergruppe erwähnt, die damit experimentiert: https://rlegroup.net/rle_about/

Bei der zellulären Reprogrammierung wird ein Verfahren erwähnt, bei der die uns bekannten Transkriptionsfaktoren OSK ektop exprimiert werden.
@CRONos hatte die entsprechende Studie hier schon gepostet.

Auch das OSKMLN-Schema (Sarka et al) wird als Meilenstein gewürdigt.

Bisher hier im Forum noch nicht erwähnt wurde dieses aktuelle Preprint:

Zitat

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Überraschenderweise reichte eine einzige zweieinhalbwöchige Reprogrammierung aus, um die Körperzusammensetzung und die funktionellen Fähigkeiten über die gesamte Lebensdauer zu verbessern. Mäuse, die früh im Leben behandelt wurden, hatten verbesserte Gewebestrukturen in Knochen, Lunge, Milz, Niere und Haut mit einer erhöhten Lebensdauer von 15%, die mit einer differentiellen DNA-Methylierungssignatur verbunden war.

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A single short reprogramming early in life improves fitness and increases lifespan in old age
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.13.443979v1

Zum Einfluss von Ernährung schreiben die Autoren aus der ersten oben genannten Arbeit:

Zitat

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Wenn wir nur diätetische Faktoren betrachten, umfassen Beispiele für die erste dieser beiden Hypothesen die diätetischen Komponenten Epigallocatechin-3-Gallat und Kaffeesäure, Inhibitoren von DNMT und Vitamin C, die die Erzeugung von 5hmC erhöhen, höchstwahrscheinlich durch die Wirkung als Cofaktor für TETs. Beispiele für die zweite Hypothese sind verschiedene Nährstoffe, die in der Nahrung vorhanden sind, darunter Methionin, Folsäure, Cholin, Betain, die Vitamine B2, B6 und B12, die die SAM-Synthese über den Methioninzyklus beeinflussen (Kadayifci et al., 2018).

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Ich denke hier kommt die 3. Generation epigenetischer Altersuhren:

A pan-tissue DNA-methylation epigenetic clock based on deep learning
https://www.nature.com/articles/s41514-022-00085-y

Deep learning-Methoden sind aus meiner Sicht ein sehr gutes Tool, um die Epigenetische Uhr lesbar zu machen!

Überraschenderweise sind die altersbestimmenden epigenetischen Veränderungen offenbar gar nicht in den Gen-Regionen zu finden wo man sie vermutet hätte: SIRT, mTOR und AMPK rangieren unter "Ferner liefen".

Viel wichtiger ist diese Entdeckung:

Zitat

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We find that the selected important CpG sites are overwhelmingly closer to CTCF binding sites

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CTCF ist entscheidend für die Chromatinstruktur. Wir sollten der Chromatinstruktur mehr Aufmerksamkeit widmen!

Außerdem hier die wichtigsten durch die Altersuhr regulierten Gene (und deren Stoffwechsel-Einflüsse), die ich ehrlich gesagt gar nicht auf dem Schirm hatte:

NHLRC1 (Proteolyse)
KLF14 (Typ II-Diabetes mellitus)
BCO1 (Biosynthese von Ko-Faktoren)
FZD9 (Krebs und Neurodegenerative Erkrankungen)

Für IT-affine Biohacker: Die AltumAge Uhr ist über GitHub zur Eigennutzung verfügbar:

https://github.com/rsinghlab/AltumAge

Epigenetic age estimation in saliva and in buccal cells
https://www.sciencedirect.com/science/ar...872497322001119

H3K9me1/2 methylation limits the lifespan of daf-2 mutants in C. elegans
https://elifesciences.org/articles/74812