Radikale Lebensverlängerung » Rapamycin

Hier zwei neue Artikel von Mikhail V. Blagosklonny:

Selective anti-cancer agents as anti-aging drugs
https://www.landesbioscience.com/journal...2013CBT6833.pdf

TOR-centric view on insulin resistance and diabetic complications: perspective for endocrinologists and gerontologists.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3877573/

Sowohl eine kurzfristige Kalorienrestriktion als auch eine kurzzeitige Behandlung mit Rapamycin können bei Mäusen der Herzalterung entgegenwirken:

Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart

Zitat

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Age-dependent cardiac proteome remodeling was significantly reversed by short-term CR or rapamycin, demonstrating a concordance with the beneficial effect on cardiac physiology. The metabolic shift induced by rapamycin was confirmed by metabolomic analysis.

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11...156D6F8C.f02t04

Kommentar: Höchstwahrscheinlich gelten diese Beobachtungen das nicht nur für das Herz...
Rapamycin ist teuer, hat Nebenwirkungen und für eine medizinische Verschreibung zu "Anti-Aging"-Zwecken werden auf absehbare Zeit nicht genügend klinische Daten vorliegen.

Eine Fastenkur hingegen hat so viele positive Wirkungen auf den Stofffwechsel, dass man sie hier unmöglich alle aufzählen könnte...
Zeit zu handeln ;)

Milch ist ein hervorragend geeignetes Lebensmittel für Wachstum, dafür ist sie evolutionär ja auch vorgesehen. Quasi ein Beschleuniger für das kindliche Wachstum und Altern. Wen wundert es, dass Milchkonsum für eine zuverlässige mTOR-Aktivierung sorgt?

Bereits bei Jugendlichen wird es da schon kritischer - der Zusammenhang zwischen Akne und Milchkonsum ist z.B. längst nicht mehr nur Volksweisheit, sondern mittlerweile durch zahlreiche Studien belegt.
Wenn man Altern als eine Fortsetzung des Wachstumsprozesses betrachtet, ist klar, dass Milch in dieser Hinsicht problematisch werden kann:

Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth.

Zitat

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Whereas human breast milk is the ideal food for infants allowing appropriate postnatal growth and species-specific metabolic programming, persistent high milk signaling during adolescence and adulthood by continued cow´s milk consumption may promote mTORC1-driven diseases of civilization.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23883112

Im Umkehrschluss kann Milch in anabolen Phasen (und Regeneration nach Krankheiten) durchaus gesundheitsfördernd sein.

Weekly administration of rapamycin improves survival and biomarkers in obese male mice on high-fat diet.

Zitat

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Recent discoveries have revealed the key role of mTOR (target of rapamycin) in aging. Furthermore, rapamycin extends lifespan in mice, especially in female mice. Here, we treated obese male mice on high-fat diet with rapamycin given intermittently: either weekly (once a week) or alternating bi-weekly (three injections every other week). While only marginally reducing obesity, intermittent administration of rapamycin significantly extended lifespan. Significance was achieved for weekly treated group and for the three rapamycin-received groups combined. In weekly treatment group, 100% mice were alive by the age of 2 years, whereas 60% of mice died in untreated group by this age. The effect of weekly treatment on survival was highly significant and cannot be fully explained by partial reduction in obesity. Alternating bi-weekly treatments seem to be less effective than weekly treatment, although effects of additional factors (see ) may not be excluded. After one year of treatment, all survived mice were sacrificed 8 days after the last administration of rapamycin to avoid its direct interference with parameters examined. Fasting levels of cardiac and hepatic p-S6, a marker of mTORC1 activity, were lower in weekly treatment group compared with control mice. In contrast, levels of p-Akt (S473), glucose, triglycerides and insulin were unchanged, whereas leptin and IGF-1 tended to be lower. Thus, weekly treatment with rapamycin may slow down aging in obese male mice on high-fat diet.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24655348

Kommentar:
Auf Mikhail. V. Blagosklonny geht die Hyperfunction Theory of Aging zurück, auf die ich hier bereits näher eingegangen bin.
Herr Blagosklonny probiert momentan anscheinend unter anderem verschiedene Verabreichungsschemata von Rapamycin an seinen Mäusen aus. Eine Therapie 1x/Woche ist plausibel, da die mittlere terminale Halbwertszeit nach multipler peroraler Verabreichung im Durchschnitt 62 +/- 16 Stunden beträgt. Wenn man sich nach zwei Jahren die beiden Mäusegruppen ansieht, ist der Unterschied schon ziemlich eindrücklich. Die Rapa-Mäuse alle quicklebendig; in der Kontrollgruppe können sich die Mäuse schon glücklich schätzen, wenn sie überhaupt noch zu den Überlebenden gehören.

Weißer Hautkrebs ist eine wesentliche Todesursache bei Organtransplantierten.
Das liegt daran, dass zur Vermeidung einer Organabstoßung Medikamente genommen werden müssen, die das Immunsystem unterdrücken. Dadurch wird offensichtlich die Fähigkeit des Immunsystems beeinträchtigt, Krebsvorläuferzellen zu eliminieren.
Mit Ausnahme eines Medikaments: Sirolimus (=Rapamune) senkt nach Therapieumstellung das Risiko für weißen Hautkrebs wieder:

Non-melanoma skin cancer is reduced after switch of immunosuppression to mTOR-inhibitors in organ transplant recipients.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813579

Rapamycin kann selektiv geschädigte Mitochondrien abräumen:

Rapamycin drives selection against a pathogenic heteroplasmic mitochondrial DNA mutation

"Emerging data indicate that selective mitochondrial degradation through autophagy (mitophagy) plays a critical role in mitochondrial quality control. Inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase activity can activate mitophagy"
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24101601


Allerdings hat die Sache einen Haken: Bei Dauerbehandlung mit Rapamycin werden Autophagie und Mitophagie gehemmt!

Chronic rapamycin treatment decreases markers of autophagy and mitophagy in a sex-specific manner

"These results suggest that chronic rapamycin paradoxically decreases markers of autophagy and mitophagy in heart and liver independent of sex and, in skeletal muscle of male mice. Rapamycin resistance in mTORC1-dependent markers of autophagy/mitophagy may give new insights into the regulation of lifespan by rapamycin."

http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1094.8.short

Somit dürfte eine zyklische Therapie gegenüber einer Dauergabe im Vorteil sein. Das erklärt auch die Ergebnisse der weiter oben von mir velinkten Blagoskonny-Studie.

Rapamycin in preventive (very low) doses

Zitat

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We found that rapamycin treatment extended lifespan of Bmal1-/- mice from 8 to 12 months. Activity of mTORC1 in tissues of Bmal1-/- was highly elevated, thus, treatment with rapamycin extended their lifespan mostly likely through suppression of mTOR signaling.

Therefore, this study helps to further separate the life-extending effect of rapamycin from its cancer-preventing properties. Taken together, these findings indicate that rapamycin can be considered as a good candidate for a preventive anti-aging medicine.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4012933/

Kommentar:

Das Rapamycin durch die mTOR-Hemmung die Alterung bremst, wissen wir natürlich schon längst. Neu hier: Die Einschätzung zur Sicherheit von Rapamycin zu Präventionszwecken wandelt sich. Zwar gehen die Autoren noch nicht so weit, Low-Dose Rapamycin zu empfehlen, aber sie betonen, das bekanntlich die Dosis das Gift macht und das unerwünschte toxische Rapamycin-Wirkungen durch ein Low-Dose Regime veringert würden könnten. Im Originaltext:

Zitat

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The most important advantage of the new study derives from the significant reduction of the dose used. The above-discussed side effects are generally a matter of dose: indeed, at particular doses any substance, even water, turns out to be toxic; thus, the ability of rapamycin to work at low doses makes it substantially more attractive as a candidate for a preventive medicine

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Auf zellulärer Ebene ist offensichtlich, dass eine Verschiebung des Gleichgewichts der Homöostase in Richtung eines anabolen Stoffwechsels zur Zellalterung führt. Das der anabole Stoffwechsel wiederum mit einer mTOR-Aktivierung steht und fällt, wissen wir ja bereits (siehe Hyperfunction Theory of Aging). Mittels Zytometrie und Western-Blot-Analyse zur Bestätigung wurden in der unten verlinkten Studie die Substanzen Rapamycin, Metformin, Berberin, Resveratrol, Vitamin D3, 2-deoxyglucose, und Acetylsalicylssäure auf ihre Effektivität geprüft, das Level der ständigen mTOR-Aktivierung senken zu können. Ein derartiges Vorgehen ist als Screening für weitere Anti-Aging-Substanzen durchaus interessant.

Weniger mTOR-Aktivierung bedeutet nebenbei bemerkt auch weniger DNA-Schäden durch ROS, wie diese Studie zeigt:

In search of antiaging modalities: Evaluation of mTOR- and ROS/DNA damage-signaling by cytometry

Zitat

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This review presents the evidence in support of the IGF-1/mTOR/S6K1 signaling as the primary factor contributing to aging and cellular senescence

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http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10...enticated=false

In der folgenden Arbeit wurden die Effekte von Kalorienrestriktion und Rapamycin auf den Proteinhaushalt des Herzens untersucht.
Typischerweise sind Proteine im Alter vermindert, am Schutz vor oxidativem Stress beteiligt sind. Auch Proteine rund um den mitochondrialen Energiestoffwechsel sind im Alter bekannterweise vermindert. Sowohl durch Kalorienrestriktion als auch durch Rapamycin lassen sich diese Veränderungen im Proteinhaushalt wieder rückgängig machen, durch Kalorienrestriktion allerdings besser als durch Rapamycin.

Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart

Quantitative proteomics and pathway analysis revealed an age-dependent decreased abundance of proteins involved in mitochondrial function, electron transport chain, citric acid cycle, and fatty acid metabolism as well as increased abundance of proteins involved in glycolysis and oxidative stress response. This age-dependent cardiac proteome remodeling was significantly reversed by short-term CR or rapamycin, demonstrating a concordance with the beneficial effect on cardiac physiology. The metabolic shift induced by rapamycin was confirmed by metabolomic analysis.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12203/full

Rapamycin extends life and health in C57BL/6 mice
http://biomedgerontology.oxfordjournals..../69A/2/119.long

Noch eine Rapamycin-Maus Studie. Wichtigste Erkenntnis: Im Hirngewebe funktioniert die mTOR-Hemmung nicht.
Die Autoren vertreten außerdem die Auffassung, dass die positiven Effekte hauptsächlich durch eine Autophagie-Steigerung zustande kommen.

Zitat von La_Croix im Beitrag #268

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Man will nun demnächst an Haushunden Rapamycin zur verlangsamung des Alterungsprozesses testen.

Die Idee find ich sehr gut weil Rapamycin als Hauptnebenwirkung ja eine Hemmung des Immunsystems hat.
Hund und Mensch leben in ähnlicher Umwelt, also kann man an ihnen weit besser als an Labortieren abschätzen, ob die Nebenwirkungen verkraftbar wären.

http://www.spektrum.de/news/hunde-wollt-...r-leben/1315621

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Mikhail Blagosklonny experimentiert mittlerweile mit verschiedenen Rapamycin-Dosierungs-Schemata:


Comparison of rapamycin schedules in mice on high-fat diet
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.41...20#.VHq3m8mKbIU

Anscheinend sind nicht nur kontinuierliche, sondern auch intermittierende Rapamycin-Therapien metabolisch wirksam.


Ein weiterer, kürzlich erschienener Artikel von ihm:

Geroconversion: irreversible step to cellular senescence
http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.41...07#.VHq3nMmKbIU

Niedrig dosiertes Rapamycin ist schwer im Kommen:

Lifespan extension and cancer prevention in HER-2/neu transgenic mice treated with low intermittent doses of rapamycin
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4...64#.VIxJC5UtBMs

Je höher die Rapamycinmenge, desto schwerwiegender die potentiellen Nebenwirkungen. Aber braucht man für eine Alters- oder Krebsprävention wirklich Dosierungen, wie sie zur Organtransplantation genutzt werden? Hat man in der Studie jetzt an Mäusen getestet, die aufgrund ihrer Genetik schnell Krebs bekommen. Und siehe da: Auch Low-Dose funktioniert.

In vielen Mythen, Sagen und Legenden verbirgt sich ein Körnchen Wahrheit. Mikhail Blagosklonny spekuliert im untern verlinkten Artikel, wie die slavische Mythengestalt Koschei (Koschtschei) zu ihrer Langlebigkeit gekommen sein könnte. Vielleicht mit Kalorienrestriktion + mTOR-Inhibition?

Koschei the immortal and anti-aging drugs

Zitat

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In Slavic folklore, Koschei the Immortal was bony, thin and lean. Was his condition caused by severe calorie restriction (CR)? CR deactivates the target of rapamycin pathway and slows down aging. But the life-extending effect of severe CR is limited by starvation. What if Koschei’s anti-aging formula included rapamycin? And was rapamycin (or another rapalog) combined with commonly available drugs such as metformin, aspirin, propranolol, angiotensin II receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors.

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http://www.nature.com/cddis/journal/v5/n...is2014520a.html

Rapamycin könnte mit größerer Wahrscheinlichkeit eine erfolgreiche Therapieoption für die Alzheimererkrankung sein als je eine zuvor untersuchte Substanz:

1) Aufgrund der Altersverzögerung - Alter ist der größte Risikofaktor für Alzheimer überhaupt
2) Rapamycin reduziert sowohl die Ansammlung von Amyloid β als auch von Tau-Aggregaten, es reduziert Entzündung und verbessert die Gefäßfunktion
3) Rapamycin hat sogar bei Mausmodellen abseits der Alzheimer-Pathologie positive Effekte auf Verhalten und Kognition gezeigt

How longevity research can lead to therapies for Alzheimer's disease: The rapamycin story
http://www.sciencedirect.com/science/art...531556514003490

Medikamente für eine Altersprävention sollten möglichst wenig Nebenwirkungen haben. Rapamycin wäre zwar aufgrund seiner Wirkung sehr interessant, hat aber auch dosisabhängig durchaus gravierende Nebenwirkungen. Während die Wirkung über mTORC1 vermittelt wird, gehen die Nebenwirkungen hauptsächlich auf das Konto von mTORC2.

Im Buck Insitute for Research on Aging hat man jetzt eine Strategie zur Vermeidung der Nebenwirkungen gefunden - und ein Startup soll sich direkt um die Umsetzung in die klinische Routine kümmern:

Zitat

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Kennedy says the study provides the basic science that pharmaceutical studies can build on. "Our hope is that this work facilitates the development of therapies that can be tested in humans," he said. "There is no longer any doubt about the efficacy of rapamycin in mouse studies - both in extending lifespan and healthspan. This study is part of our effort to move this work into humans as quickly and as safely as possible."

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Delos Pharmaceuticals, Inc., a Buck spinoff, is developing novel rapamycin-based drugs that demonstrate a selective ability to target mTORC1 and thus avoid the deleterious side effects of mTORC2 . Navitor Pharmaceuticals, located in Cambridge, Massachusetts, is involved in drug discovery based on the mTORC1-mediated pathway.

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http://www.eurekalert.org/pub_releases/2...a-mfm020615.php

@La_Croix

Danke für den Artikel! Erstaunlich, ich kannte weder die Originalpublikation noch die Webseite auf der die Studienergebnisse deutschprachig aufbereitet wurden...obwohl ich in den letzten Tagen wirklich viele frisch erschienene themenbezogene Paper gelesen habe...

Ich habe gerade keinen Zugriff auf den Volltext, werde in mir aber noch genauer anschauen. Was mich auf den ersten Blick wundert: Ich hätte durch die mTOR-Inhibition in erster Linie einen Trend zur Unterdrückung der Immunantwort erwartet. Normalerweise sieht man z.B. eine reduzierte Helferzellzahl nach Gabe von Rapamune (Sirolimus). Aber es handelt sich bei dem Studienmedikament um einen anderen mTOR-Inhibitor (Everolimus = RAD001).

Update:

In den Originaldaten wird deutlich, dass der gesteigerte Impf-Effekt durch eine Verringerung hemmend wirkender T-Zellen zustande kommt (PD-1-postitive Helferzellen und PD-1-positive T-Killerzellen wurden messbar verrringert).
Das ist ein Überzeugender Beweis dafür, das mTOR-Inhibitoren eigentlich eher immunmodulatorische Wirkung besitzen und nicht pauschal immunsupprimierend sind - natürlich alles eine Frage der Dosis!

Aus dem "Biogerontology and Health"-Blog

(frei übersetzt)

"Ich gebe zu, ich war skeptisch ob Rapamycin bei Gesunden jemals angewendet werden könnte. [...] Jedenfalls wären da drei mögliche "Lösungen" für das Problem der schweren Nebenwirkung, der Unterdrückung des Immunsystems:

1. Selektiver wirkende Rapaloga designen (ist das möglich?)
2. Mikro-Dosierungen unterhalb einer Schwächung des Immunsystems könnten bereits zur mTOR-Abschwächung ausreichen.
3. Nebenwirkungen akzeptieren. Für eine 5-10%ige Lebensverlängerung könnte eine leichte Abschwächung des Immunsystems vertetbar sein?"

http://biogerontolgy.blogspot.co.at/2015...in-healthy.html

Zitat von Lazarus Long im Beitrag #22

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Es gibt doch Möglichkeiten das Immunsystem zu stärken.
Zerstören die alle die positive Wirkung von Rapamacyn? Und, falls ja, wäre der Weg der Wahl dann nicht vielleicht nach Immunsystemstärkungen zu forschen die die Wirkung nicht störe?

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Prevention of carcinogen and inflammation-induced dermal cancer by oral rapamycin includes reducing genetic damage
http://cancerpreventionresearch.aacrjour...14-0313-T.short

Zitat von La_Croix im Beitrag #11

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Man will nun demnächst an Haushunden Rapamycin zur verlangsamung des Alterungsprozesses testen.

Die Idee find ich sehr gut weil Rapamycin als Hauptnebenwirkung ja eine Hemmung des Immunsystems hat.
Hund und Mensch leben in ähnlicher Umwelt, also kann man an ihnen weit besser als an Labortieren abschätzen, ob die Nebenwirkungen verkraftbar wären.

http://www.spektrum.de/news/hunde-wollt-...r-leben/1315621

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