Retrotransposon, Lamine und Alterung - 5

Kurz notiert:
Die Retrotransposonen werden aktiviert, wenn Lamine nicht mehr funktionieren bzw nicht mehr richtig gebildet werden.

Zitat

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depletion of lamin A/C results in transcriptional upregulation of LINE-1 expression

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The role of transposable elements activity in aging and their possible involvement in laminopathic diseases
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163719301837

Lamine und Retrotransposonen sind daher eng miteinander verknüpft, weil Lamine...:

Zitat

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lamins function in different nuclear activities such as chromatin organization, DNA replication, transcriptional regulation, signal transduction, and nuclear shape maintenance[12,18–20]. Consequently, lamins are viewed as housekeeping proteins that are essential for cell viability.

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Lamin in inflammation and aging
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4887417/

Fazit: Lamin-Defekte bewirken eine vorzeitige Alterung.
Strategische Implikationen? Mögliche Ansätze:

Zitat

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Removal of unprocessed prelamin A (progerin) or rescue of defective DNA repair could be potential therapeutic strategies for the treatment of HGPS in future.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18366013/


Wie könnte man Progerin entfernen?

Zitat

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Methylene Blue treatment removed progerin from nuclear membrane and saved heterochromatin loss; corrected expressions of gene in cells

[...]

treatment of mouse with ATP; levamisole and ARL67156
not only prevented the toxic protein but also increased the life span
of the mouse

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Treatment Strategies for Toxic Protein Progerin: Hutchinson- Gilford
Progeria Syndrome
https://www.longdom.org/open-access/trea...ia-syndrome.pdf

Healthy aging interventions reduce repetitive element transcripts
https://academic.oup.com/biomedgerontolo...glaa302/6013006

Blut enthält zellfreie DNA, die von abgestorbenen Zellen, seneszenten Zellen oder sogar von Krebszellen stammt. In dieser DNA zeigt sich eine deutliche Hypomethylierung, was auf eine LINE-1-Aktivierung in diesen abgestorbenen Zellen schließen lässt:

Aging‑associated distinctive DNA methylation changes of LINE‑1 retrotransposons in pure cell‑free DNA from human blood
https://search.proquest.com/openview/ee8...lar&cbl=2041939

Wir sollten die Retrotransposonen nicht vergessen!

Bereits zu Beginn dieses Threads hatten wir die Hemmung der Retrotransposonen diskutiert.

Wisst ihr, welche Substanzen eine Hemmung der Retrotransposonen bewirken? Unter anderem HIV-Medikamente wie Raltegravir (#9)

Nein, ich rate definitiv von einer Selbstmedikation mit antiretroviralen Medikamenten ab - Aber es wäre wichtig zu wissen, ob die Retrotransponson-Hemmung einen Effekt auf die Alterungsgeschwindigkeit hat.

Zufällig bin ich gerade auf eine Studie gestoßen, die bei HIV-Patienten die epigenetische Alterung untersucht. Eigentlich bewirkt ein chronischer HIV-Infekt eine schnellere Alterungsgeschwindigkeit. Deswegen waren die Autoren der Studie verblüfft, als sie herausfanden, dass HIV-Patienten mit antiretroviraler Therapie im Verlauf von 4 Jahren
epigenetisch schlicht NICHT GEALTERT waren:

Zitat

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All participants were on stable ART and were virologically suppressed. After 4 years of follow-up, PhenoAge-EAA and GrimAge-EAA showed no differences, whereas Horvath-EAA slightly decreased (median difference, –0.53 years; P = .015).

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Longitudinal Changes in Epigenetic Age Acceleration in Aviremic Human Immunodeficiency Virus–Infected Recipients of Long-term Antiretroviral Treatment
https://academic.oup.com/jid/advance-art...jiab338/6309028

Die Autoren spekulieren darüber, ob die Patienten zum Zeitpunkt des Studienbeginns kränker gewesen seien.
Denkbar wäre aus meiner Sicht genau so gut auch, dass sich die epigenetische Alterung durch eine Retrotransposon-Hemmung drastisch reduziert haben könnte!

Loss of heterochromatin and retrotransposon silencing as determinants in oocyte aging
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/acel.13568

Kommentar: Die Retrotransposon-Aktivierung ist nicht nur bei der Stammzellen, sondern sogar bei der Keimbahn ein entscheidender Faktor der epigenetischen Alterung!

LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.abl6057

Zitat

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Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass LINE-1-RNA ein therapeutisches Ziel für vorzeitige Alterungssyndrome ist.

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Kommentar Prometheus:
Nein, nicht nur bei vorzeitigen Alterungssyndromen - Generell!

"Wir entdeckten eine positive Rückkopplungsschleife zwischen endogener Retrovirusaktivierung und Alterung. [...] Darüber hinaus legen neue Studien einen Zusammenhang zwischen aktivierten ERVs und altersbedingten Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und neurodegenerativen Erkrankungen nahe. Noch wichtiger ist, dass wir mehrere Strategien erfolgreich eingesetzt haben, um die altersfördernde Wirkung von ERVs zu blockieren, und dabei die Linderung von Alterungsdefekten in Zellmodellen und verschiedenen Geweben in vivo nachweisen konnten.

In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen wurde über Versuche berichtet, neurodegenerative Erkrankungen wie die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) durch die Hemmung von HERVK zu lindern. ERVs stellen somit arzneimittelwirksame Ziele für die Linderung von Aspekten des Alterns und die Verbesserung der allgemeinen Gesundheit des Organismus dar.

Als eine andere Art von Retrotransposon-Element kann LINE1 auch während der Seneszenz und altersbedingter Degeneration aktiviert werden und bestimmte seneszenzfördernde Wirkungen ausüben. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Hemmung von LINE1 durch Reverse-Transkriptase-Inhibitoren altersbedingte Phänotypen mildert und die Lebensdauer von Mäusen verlängert. Im Gegensatz zu LINE1, das nicht in der Lage ist, virale Partikel zu produzieren und daher in erster Linie zellautonom agiert, liefert unsere Studie jedoch Beweise dafür, dass die alterungsinduzierte Wiederauferstehung des endogenen Retrovirus (AIR-ERV) nicht nur eine verheerende zellautonome Rolle spielt, sondern auch auf parakrine Weise eine sekundäre Seneszenz auslöst.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Forschung experimentelle Beweise dafür liefert, dass die konservierte Aktivierung von ERVs ein Markenzeichen und eine treibende Kraft der zellulären Seneszenz und der Gewebealterung ist. Unsere Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse zum Verständnis der Alterungsmechanismen und bereichern insbesondere die Theorie der programmierten Alterung. "


Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017

Kommentar Prometheus:
Haben wir alle immer noch zu wenig auf dem Schirm, nicht wahr?

Leider nicht frei verfügbar:

Zitat

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-Alterungsprozesse und altersbedingte Krankheiten stehen in Zusammenhang mit der Aktivität von transponierbaren Elementen.

-Die Interaktion von transponierbaren Elementen mit einigen Komponenten der genetischen und epigenetischen Regulierung kann altersabhängige Effekte verändern.

-Die artspezifischen Unterschiede in der Langlebigkeit könnten auf den Einfluss des quantitativen Verhältnisses von Retrotransposons und Transposons in verschiedenen eukaryotischen Genomen zurückzuführen sein.

-Die Hemmung der Transposonaktivität ist ein neuer wirksamer Ansatz für die Entwicklung von Anti-Age-Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität.

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Transposable elements and their role in aging
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163723000405

Zitat

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Die Verwendung von RT-Inhibitoren oder die Hemmung durch RNA-Interferenz-abhängige Signalgebung von aktivem LINE-1 reduziert die Proliferation von Krebszellen und vermittelt die Differenzierung. Es wurde nachgewiesen, dass diese Medikamente auch die Tumorprogression in Nagetiermodellen stoppen.

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Role of Transposable Elements in Genome Stability: Implications for Health and Disease
https://doi.org/10.3390/ijms23147802

Zitat von Prometheus im Beitrag #113

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Zitat

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Die Verwendung von RT-Inhibitoren oder die Hemmung durch RNA-Interferenz-abhängige Signalgebung von aktivem LINE-1 reduziert die Proliferation von Krebszellen und vermittelt die Differenzierung.

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Dem bin ich mal ein wenig weiter nachgegangen:

[quote]Daher wurden in zahlreichen Studien die
die biologischen Folgen der Hemmung von LINE-1 in einer
verschiedenen präklinischen Krebsmodellen, einschließlich Prostatakrebs
Prostatakrebsmodellen untersucht, wobei RNA-Interferenz-basierte
Ansätze zur Herunterregulierung der LINE-1-mRNA-Spiegel oder
pharmakologische Hemmung der reversen Transkriptase
Transkriptase-Aktivität entweder mit Nukleosidanaloga (NRTI) oder
nicht-nukleosidischen Inhibitoren (NNRTI) angewendet wurden.

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Pharmakologische Ansatzpunkte sind also:

• siRNA
• Nukleosidanaloga
• Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Zitat

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Herunterregulierung der LINE-1-Expression mit siRNA hemmte das Wachstum der menschlichen A-375-Melanom- und PC3-Prostatakrebs-Zelllinien, förderte die Differenzierung in vitro und verringerte das tumorigene Potenzial in xenotransplantierten Mäusen (108,109), was stark für eine ursächliche Rolle der LINE-1-Expression bei der Tumorentstehung und -progression spricht. Ähnliche Ergebnisse wurden mit dem NRTI Abacavir in Medulloblastomzellen (110) und in PC3-Prostatakrebszellen Prostatakrebszellen erzielt, wo es das Zellwachstum, die Migration und Invasion reduzierte und Seneszenz und Zelltod induzierte

[...]

Andere NRTI wie Azidothymidin (AZT) und Didanosin (DDI) zeigten in Kombination eine Verringerung der Telomerlänge in vitro und eine Verringerung des Tumorvolumens bei HCT116-Kolonkarzinom-exenografted Mäusen (112). NNRTI wie Efavirenz oder Nevirapin wurden auch an einem breiten Spektrum von Krebszelllinien getestet, darunter Brust- (113), Dickdarm- (114),
Schilddrüse (115), Gebärmutterhalskrebs (116), Bauchspeicheldrüsenkrebs (117), Glioblastom und Osteosarkom (70) sowie Prostatakrebs (108,118).

[...]
Im Falle von Prostatakrebs induzierten sowohl Efavirenz als auch Nevirapin eine drastische Umprogrammierung von undifferenzierten Tumorzellen mit der Expression von Differenzierungsmarkern wie PSA (prostataspezifisches Antigen) und einer
Wiederherstellung der Androgenrezeptor-Signalisierung sowohl in vitro und in xenotransplantierten Mäusen (108,118).

[...]

Insgesamt stimmen diese Daten überein mit der Vorstellung, dass die pharmakologische Hemmung von LINE-1 durch NNRTI wie Nevirapin oder Efavirenz nicht nur das Wachstum von kastrationsresistenten Tumoren durch eine eine transkriptionelle Umprogrammierung von undifferenzierten Krebszellen unterdrücken, sondern könnten auch Prostatakrebszellen für AR-Antagonisten und/oder für Chemotherapie wie Docetaxel sensibilisieren.

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LINE-1 as a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/14/7802#B180-ijms-23-07802

Zitat von Speedy im Beitrag #115

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Expression of Most Retrotransposons in Human Blood Correlates with Biological Aging
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.09.579582v1

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Wie kommt es eigentlich dazu, dass Retrtransposomen produziert werden?

A concerted increase in readthrough and intron retention drives transposon expression during aging and senescence
https://elifesciences.org/articles/87811

Grob zusammengefasst: Eine wesentliche Ursache ist das "Transkriptionelle Readthrough".

Transkriptionelles Readthrough ist ein Phänomen, bei dem die Transkriptionsmaschinerie den normalen Terminierungsort nicht erkennt und über die Gengrenzen hinaus transkribiert, wodurch längere RNA-Moleküle, sogenannte Readthrough-Transkripte oder Downstream-of-Gene (DoG)-Transkripte produziert werden.

Readthrough transcription: How are DoGs made and what do they do?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449079/

Könnte oder sollte man diese DoG hemmen? Nein, diese sind so wie es aussieht kein "Unfall" sondern Teil der normalen Zellmaschinerie, auch von gesunden Zellen - das betrifft fast ein Drittel der produzierten mRNA:

Transcription readthrough is prevalent in healthy human tissues and associated with inherent genomic features
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10789751/

In der Arbeit findet sich auch der Hinweis, dass einige Histonmarkierungen für die DoG eine entscheidende Rolle spielen. Wobei jedoch noch nicht ganz klar ist ob Veränderungen dieser Marker die Ursache oder die Folge der Readthrough-Transkription sind.

Ich schätze mal, dass - wie so oft - beides zutrifft. Jedoch dürften derartige Histon-"Schalter" ein sehr wichtiger - wenn nicht sogar DER entscheidende Schritt für die programmierte Alterung sein.

On the interface of aging, cancer, and neurodegeneration with SIRT6 and L1 retrotransposon protein interaction network
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163724003143

Zitat

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Unerwarteterweise ist die L1-Retrotransposon-Aktivität die Hauptursache für die übermäßigen DNA-Schäden, die in SIRT6-KO-Mäusen auftreten.

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Kommentar Prometheus: Auch für die Krebs-Entstehung völlig unterschätzt. Siehe hier.

Zitat

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Die Hemmung der L1-Retrotransposon-Aktivität mit Hilfe von Inhibitoren der reversen Transkriptase rettet die in SIRT6-KO-Zellen auftretenden DNA-Schäden, was zeigt, dass die L1-Retrotransposon-Aktivität wesentliche, wenn nicht sogar alle Funktionen von SIRT6 bei der Aufrechterhaltung der genomischen Integrität vermittelt. Die verstärkte Expression der zytoplasmatischen L1 cDNA löst eine umfangreiche Typ-I-Interferon-Reaktion aus, die zu einer starken Entzündung führt.

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Kommentar Prometheus: Ich denke wir werden noch einen Hype für medikamentöse RT-Hemmung in der Longevity-Szene erleben.

Ich möchte dieses Thema noch einmal pushen. Strategien gegen die Retrotransposon-Aktivierung sind dringend gefragt!

Die Regulation der Alterungsgeschwindigkeit und damit der Lebensspanne könnte maßgeblich von der Retrotransposon-Aktivierung abhängen:

DNA methylation of transposons pattern aging differences across a diverse cohort of dogs from the Dog Aging Project
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11482827/

Dazu passt auch, das eine Antiretrovirale Therapie in der kürzlich in unserem News-Thread besprochenen Studie DEN Spitzenplatz bei dem günstigen Einfluss auf die Altersuhren einnimmt - weit vor anderen Geroprotektoren wie Rapamycin:

News aus der Forschung

Nein, ich denke nicht, dass man deswegen HIV-Medikamente nehmen sollte. Es muss bessere Optionen geben. Welche?

Zunächst einmal: Was macht uns überhaupt die Probleme? Das humane Genom ist durchsetzt mit retroviralen Sequenzen, die meisten sind aber nicht mehr funktionsfähig. Durch die im Alter auftretende Genomweite Hypomethylierung werden jedoch einige retrovirale Elemente wieder aktiv. Es handelt sich dabei um:

-Große LINE-1-Elemente, die beeindruckende 17% des menschlichen Genoms ausmachen, ca. 500.000 Kopien, davon ca. 5.000 vollständig aktivierbar.
-SINEs, ca. 10-15% des humanen Genoms, ca 1,5 Millionen Kopien, sie benötigen L1-Elemente für die eigene Vervielfältigung und um im Genom Kamikaze zu spielen.
-HML-2, das immerhin tausendfach im Genom vorhanden ist, und auch ohne LINE-1 aktiv werden kann.

In diesem Thread hatten wir uns bislang hauptsächlich mit LINE-1 Retrotransposons beschäftigt. Ich denke, durch das Silencing von LINE-1 kann man auch die Alu-Elemente in Schach halten.
HML-2 spielt eine kleinere Rolle, ganz vernachlässigen sollten wir es jedoch auch nicht.

Zitat von Illuminatus im Beitrag #122

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Bin gespannt was da so helfen soll.

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• Maßnahmen, um die genomweite Hypomethylierung zu bremsen oder rückgängig zu machen (z.B. durch Methyl-Donoren, eine Optimierung der circadianen Rhythmik, und Reduzierung des Cortisol-Signallings).
• Krafttraining.
• Verwendung von Integrase-Inhibitoren duch Flavonoide wie z.B. Quercetin, Resveratrol/Pterostilben, Kaempferol, Myricetin oder Catechinen. Auch Kaffeesäure, Curcumin oder Lignane wirken vermutlich inhibitorisch.
• Herbacitrin ist ein dualer Hemmer von Reverser Transkriptase und Integrase, Bestandteil von Echinacea
• SIRT 6 kann die Retrotransposon-Aktivierung verhindern. Aktivierung z.B. mit NAD-Präkusoren, Icariin oder Cyanidin (Blaubeeren)
• Capsaicin (Chilli), und Isoflavone
• Minimierung von Kollateralschäden der kompensatorischen Überexpression von Proteinen der APOBEC-Familie, z.B. durch 3,5-diiodotyrosin (Kelp).