RE: DNA-Reparatur aktivieren - 2

Coffee consumption rapidly reduces background DNA strand breaks in healthy humans: Results of a short-term repeated uptake intervention study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26632023/

Nutrition Can Help DNA Repair in the Case of Aging
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7692274/

Zitat

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Die Alterung der Leber ist durch einen genomweiten, von der Genlänge abhängigen Verlust der Transkriptionsverlängerung und ein vermehrtes Abbrechen von RNAPII gekennzeichnet. [...] das Ausmaß des Transkriptionsrückgangs, der Mangel an DNA-Reparatur und der Schweregrad der Leberpathologie sind korreliert.[...] Ein Beispiel ist das Wachstumshormonrezeptor (Ghr)-Gen, ein >265 kb langes Gen. In gealterten Lebern konnten wir eine 20-prozentige Verschiebung der Lesungen in Richtung des kodierenden Strangs feststellen (Abb. 4j), was darauf hindeutet, dass die Herabregulierung von Ghr die direkte Folge von transkriptionsblockierenden Läsionen ist. Das durch DNA-Schäden verursachte Stoppen von RNAPII führt zu einer nicht-kanonischen ATM-Phosphorylierung am DNA-Schadenskontrollpunkt in Abwesenheit von doppelsträngigen DNA-Brüchen, die wir ebenfalls in gealterten Lebern beobachtet haben (Abb. 4k), was ein weiterer Beweis für häufigen Transkriptionsstress im Alter ist. Da das Ausmaß der Verzerrung des kodierenden Strangs mit dem erwarteten Niveau übereinstimmt, wenn es aus UV-behandelten Zellen extrapoliert wird, zeigen unsere Daten, dass endogene transkriptionsblockierende Läsionen RNAPII in einer von der Genlänge abhängigen Weise zum Stillstand bringen, was wir als altersbedingten Transkriptionsstress bezeichnet haben.

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Genome-wide RNA polymerase stalling shapes the transcriptome during aging
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01279-6

Kommentar Prometheus:
Je länger die abzulesenden Gene, desto wahrscheinlicher, dass aufgrund von DNA-Schäden die Transkription (also das Überschreiben in das Protein) unvermittelt abbricht.
Daher ist eine Steigerung der DNA-Reparatur sehr wichtig zur Verjüngung gealterter Zellen! Besser noch die Prävention von DNA-Schäden, insbesondere Schutz vor suprahormetischer ionisierender Strahlung (extrinsiche Alterung) aber auch der Schutz vor LINE1 und HML-2 Aktivierung (intrinsische Alterung)!

Zitat von Methusalem im Beitrag #30

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Wie schützt man sich davor?

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@Methusalem

Vielen Dank!

Dass sein solcher Regulationsmechanismus existieren muss, war logisch.

Das sind definitiv gute Nachrichten: Einen Dream-Komplex zu hemmen ist technisch gesehen viel einfacher, als eine Komplexe DNA-Raparaturmachinerie zu aktivieren!

Beim Lesen der Studie findet man auch die Information, wie die Autoren Dream-Komplex gehemmt haben: Mit DYKRA-Inhibitoren, und zwar Harmin bzw. mit INDY. Behalten wir z.B. die Syrische Steppenraute mal auf unserer Watchlist!

Enhancing DNA Repair Prolongs Lifespan and Improves Healthspan in Mice
https://assets-eu.researchsquare.com/fil...df?c=1773395891

Eine gezielte Verstärkung der DNA‑Reparatur kann die Lebensspanne UND die funktionelle Gesundheit von Mäusen messbar verbessern.

Die Arbeit liefert einen erstmaligen direkten Nachweis, dass die gezielte Erhöhung der Kapazität eines spezifischen DSB‑Reparaturwegs (NHEJ via XRCC4/DNA LIG4) in Mäusen sowohl Lebens‑ als auch Gesundheitsspanne verlängert. Die Mäuse zeigen eine Verlängerung der medianen Lebensspanne um etwa 9,2% und der maximalen Lebensspanne um 13,3%!

Die verbesserte DNA-Reparatur stabilisiert das Genom, reduziert somatisch Mutationen und als Effekt gibt es weniger seneszente Zellen und Inflam-Aging.

Zitat von Prometheus im Beitrag Ideen für zukünftige Anti Aging Ansätze

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@Speedy

Wir hatten ja darüber diskutiert, den DREAM-Komplex zu hemmen, was über DYRK1A grundätzlich funktionieren könnte, und dass Harmin aus Syrischer Steppenraute prinzipiell in der Lage ist, DYRK1A zu hemmen.
Allerdings wirkt DYRK1A ja nicht nur spezifisch auf den DREAM-Komplex, was die DNA-Reparatur verbessert, sondern auch direkt hemmend auf einige DNA-Reparaturenzyme - Es stellt sich also die Frage, was "netto" dabei herumkommen würde. Die bisher vorliegenden in vitro und in vivo Daten deuten eher darauf hin, dass unterm Strich ein antimutagener und antigenotoxischer Effekt bei DYRK1A-Hemmung zu erwarten ist, was eine Antitumor-Wirkung bedeuten könnte.

Zu deiner Frage:

1g gemahlene Samen dürften ca. 43mg Harmin enthalten.
Bei der Berechnung der Pharmakokinetik (Die IC50 von Harmin für DYRK1A beträgt etwa 80 nM) habe ich mir von der KI helfen lassen:

Zitat

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In Humanstudien führte eine orale Dosis von 3,4 mg/kg (etwa 238 mg für eine 70 kg schwere Person) in Ayahuasca zu einem Cmax von 155 nM, über der IC50, was auf eine effektive Hemmung bei dieser Dosis hinweist (Pharmacokinetics of Hoasca alkaloids in healthy humans). Bei einer Rückrechnung, um einen Cmax von 80 nM zu erreichen, beträgt die orale Dosis etwa (80 / 155) * 3,4 mg/kg ≈ 1,75 mg/kg, oder etwa 122,5 mg für eine 70 kg schwere Person, unter Annahme linearer Pharmakokinetik.

Da 1 Gramm P. harmala-Samen 43 mg Harmin enthält, beträgt die Menge an Samen, die benötigt wird, um 122,5 mg Harmin zu liefern, etwa 122,5 / 43 ≈ 2,85 Gramm, oder ungefähr 3 Gramm. Dies stimmt mit traditionellen Dosierungen von 1-3 Gramm überein, was darauf hindeutet, dass die höheren Enden der traditionellen Anwendung bereits mit therapeutischen Mengen für die DYRK1A-Hemmung übereinstimmen könnten, ein unerwartetes Detail angesichts des historischen Kontexts ihrer Nutzung für andere Zwecke.

(Quelle: Grok 3 mit Reasoning)

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Pharmacokinetics of Hoasca alkaloids in healthy humans
https://www.sciencedirect.com/science/ar...378874198001688

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Update:

Eine DREAM-Hemmung wird mechanistisch am plausibelsten über DYRK1A-Hemmung , z.B. mit Harmin, oder über Eingriffe in den p53/p21/RB-E2F4-Block (z.B. Curcumin, EGCG, Resveratrol, Spermidin) erreicht.
Für Stammzellen bedeutet eine niedrige DREAM-repressive Aktivität in der Regel, dass sie nicht in einem ruhenden Quieszenzmodus sind, sondern in einem aktiveren, teilungsbereiten Zustand.

Das wiederum ist ein interessanter Brückenschlag zur kürzlich von mir angesprochenen SCARLET Modell: Situationen, in denen eine vermehrte Stammzell-Aktivierung stattfindet, sind vulnerabel, weil sie mechanistisch zwar eine Gewebe-Regeneration bewirken aber gleichzeitig dabei die Stammzellniche altert und sich dabei DNA-Schäden / mutierte Stammzellklone vermehren. Gerade in solchen Situationen wäre der Support einer gesteigerten DNA-Repartur extrem hilfreich.
Für die Knochenmark-Nische wären das beispielsweise Situationen während/nach akuten Infekten, nach starker körperlicher Belastung, Blutverlust oder pharmakologischer Stimulation (z.B. G‑CSF).

@Speedy

Sehr interessant, das wusste ich noch nicht. Offenbar ist diese Wirkung auch kein Klasseneffekt von Gliniden, sondern eine spezifische Wirkung von Repaglinid.
Verschreibungspflichtig, und aufgrund des Hypolykämie-Risikos wahrscheinlich kein gutes Nutzen/Risikoprofil für ansonsten Gesunde.

Aufgrund der DREAM-Hemmung und der ZNS-Gängigkeit wird es ja auch im Kontext neurodegenerativen Erkankungen wie z.B. Parkinson, Chorea Huntington oder Morbus Alzheimer diskutiert:

Repaglinide Elicits a Neuroprotective Effect in Rotenone-Induced Parkinson’s Disease in Rats: Emphasis on Targeting the DREAM-ER Stress BiP/ATF6/CHOP Trajectory and Activation of Mitophagy
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschemneuro.2c00656

Zitat von Speedy im Beitrag #45

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Could mending damaged DNA prolong life?
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02385-9

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• SIRT6 aktivieren oder verstärken
• Fucoidane aus Braunalgen als mögliche SIRT6-Aktivatoren
• DREAM-Komplex hemmen, um mehrere DNA-Reparaturgene gleichzeitig hochzufahren
• DYRK1A hemmen, um den DREAM-Komplex zu unterdrücken
• CIRBP-Mechanismen des Grönlandwals auf menschliche Zellen übertragen
• Präzisere Doppelstrangbruchreparatur fördern, insbesondere homologe Rekombination
• Fehleranfällige Reparaturwege wie Non-homologous End Joining gezielt beeinflussen
• Einzelne DNA-Reparatursysteme wie Base-Excision-Repair oder Nucleotide-Excision-Repair verstärken
• Somatische Zellen teilweise in einen stammzellähnlichen Zustand reprogrammieren

@Speedy

ich denke, dass eine Maximierung der körpereigenen DNA-Reparatur sehr erstrebenswert ist. Was mir persönlich für solche Selbstexperimente noch fehlt ist ein sinnvolles "Readout" - klare Kriterien an denen man bemessen kann wie effektiv derartige Maßnahmen sind.

Ich hätte daher gerne ein Schema, dass ungefähr so aussieht:

1) Messung vorhandener DNA-Schäden
2) Protokollierte Intervention
3) Erneute Messung von DNA-Schäden

Bei einem derartigen Vorgehen könnte man (zumindest ansatzweise) eine Antwort auf folgende Fragen finden:

-Ist die Intervention effektiv?
-Kann die Intervention durch gezielte Protokoll-Änderungen (Dosis, Anwendungsdauer etc) optimiert werden?
-Welche Schäden können behoben werden und welche nicht?
-Falls effektiv, wie lange dauert es, bis sich das Niveau der DNA-Schäden wieder dem Ausgangsniveau angenähert hat (das wäre wichtig, um zu wissen, in welchem Abstand man die Intervention wiederholen sollte).

Die Maßeinheit, nach der man schauen müsste wären "Mutations pro Megabase" (mut/Mb).

Die Herausforderungen für das Konzept #48:

-Selbst die günstigsten Next Generation Whole Genome-Analysen sind kaum unter 300 Euro erhältlich und diese Angebote beziehen sich meist auf Mundschleimhaut-DNA (Stand 2026). Viel besser für einen Mutationstest geeignet wäre aber unser Immunsystem, man müsste also Leukozyten analysieren. Eine vergleichbar günstige Option für eine Blut-basiserte Analytik habe ich noch nicht gefunden. Selbst dann wäre eine Doppelmessung noch mit >600 Euro deutlich zu teuer, es sei denn man hat das Budget von Bryan Johnson.

- Eine WGS wird aus Kostengründen meist nur 30- bis 90-fach sequenziert. Sehr kleine, beginnende mutierte Zellklone können dabei übersehen werden, dafür bräuchte man eine Abdeckung von >1000-facher Auslesung. Kein echtes technisches Problem, aber ein Kostenfaktor: In der klinischen Routine verwendete Mutations-Screenings liegen bereits bei ca. 3000-5000 Euro pro Test und decken nur die krankheits-relevanten Bereiche ab.

-Die Mutationslast wächst zwar im Laufe der Alterung an, aber die Mutations pro Megabase ändern sich über Jahrzehnte nur geringfügig, und sicherlich zu wenig, um Veränderungen in einen einfachen Vorher/Nachher Test vom Datenrauschen zu unterscheiden.

Zusammenfassend: Das in #48 skizzierte Konzept muss abgeändert werden - mehr dazu im nächsten Beitrag.

Wenn wir bei der Intervention wissen möchten, wie effizient die DNA-Reparatur ist, wäre es interessanter, nicht die verbliebenen DNA-Schäden im Genom zu messen, sondern direkt die Effizienz der DNA Reparatur.
Derartige Tests gibt es tatsächlich, zum Beispiel könnte man eine Gamma-H2AX Foci-Kinetik durchführen.

Neues, optimiertes Schema:

1) Gamma-H2AX Foci-Kinetik
2) Protokollierte Intervention
3) Gamma-H2AX Foci-Kinetik

Über spezialisierte zytogenetische Labore (z. B. für Strahlenschutz- oder Umweltmedizin) könnte diese Messung auf Anfrage als Privatleistung möglich sein. Die Kosten dürften zwar mit ca. 300 € – 600 € pro Messung ebenfalls sehr hoch sein, dafür erhält man jedoch ein präziseres Feedback ob die Intervention tatsächlich einen messbaren Effekt hat!