RE: Radikale LE-Medikamenten-Kombi - 3

Sehr interessanter Artikel:

Moonshots for aging
https://content.iospress.com/articles/nu...aging/nha190064




Idealerweise sollten wir nach echten Synergien suchen, wie hier in diesem Thread thematisiert.
Und dann wiederholt innerhalb kürzerer Zeitintervalle checken, was individuell besten funktioniert!

@Speedy

Eine rezeptpflichtige Alternative zu Acarbose wäre Miglitol (Diastabol).
Allerdings gibt es auch bei den Nahrungsergänzungen potente Alpha-Glucosidasehemmer:

• Luteolin
• Myricetin
• Quercetin

Metformin reduces glucose intolerance caused by rapamycin treatment in genetically heterogeneous female mice
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5892694/

In dieser Studie zwar keine Langzeit-Überlebenskurven. Den Daten zufolge sind in adäquater (=niedriger?) Dosis Synergie-Effekte zu erwarten, weil Metformin einige der unerwünschten Rapamycin-Effekte ausgleicht. Auch bemerkenswert:

Zitat

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Interessanterweise fanden wir heraus, dass Metformin die Fähigkeit von Rapamycin zur Hemmung von mTOR in der Leber zu beeinträchtigen schien, wenn beide Medikamente gleichzeitig verabreicht wurden. [...] Dies könnte jedoch teilweise erklären, warum weibliche, aber nicht männliche Mäuse metabolisch von Metformin profitierten.

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#53; #57 Rapamycin und Acarbose, soweit klar.

Vielleicht lohnt sich an dieser Stelle mal ein kleiner Exkurs zu Phenylbutyrat:

Phenylbutyrat

Zitat

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Natriumphenylbutyrat, das Natriumsalz der 4-Phenylbuttersäure, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Natriumsalze aromatischer kurzkettiger Fettsäuren. Sie wird als Arzneistoff zur Behandlung von Hyperammonämie (zu hoher Ammonium­gehalt im Blut), besonders von angeborenen Störungen des Harnstoffzyklus wie Harnstoffzyklusdefekt, eingesetzt.

[...]

Pro 1 Mol verabreichten Phenylbutyrats werden maximal 2 Mol Stickstoff ausgeschieden.

[...]

Neben der Wirkung von Phenylbutyrat durch Konjugatbildung seines Metaboliten Phenylacetat im Rahmen der Stickstoffelimination aus dem Körper sind Funktionen sowohl als Enzyminhibitor (z. B. Hemmung der Histondeacylase)[5] als auch als Chaperon[6] bekannt.

[...]

Die biologische Halbwertszeit von Natriumphenylbutyrat beträgt etwa 0,8 Stunden.

[...]

Natriumphenylbutyrat hemmt in einigen Fällen das Tumorwachstum und zeigt seine Wirkung wegen seiner guten Liquor­gängigkeit besonders bei Hirntumoren (z. B. Astrozytomen). Erfolge zeigten sich aber auch in der Behandlung von Prostata- und anderen Krebsarten.[7] Behandlungsversuche sind zusätzlich bei spinaler Muskelatrophie, amyotropher Lateralsklerose, Sichelzellenanämie und bei Thalassämien, Mukoviszidose sowie bei Morbus Huntington, bei angeborem Defekt der Pyruvatdehydrogenase und auch bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt worden bzw. sind noch nicht abgeschlossen [...]
Natriumphenylbutyrat hemmt in einigen Fällen das Tumorwachstum und zeigt seine Wirkung wegen seiner guten Liquor­gängigkeit besonders bei Hirntumoren (z. B. Astrozytomen). Erfolge zeigten sich aber auch in der Behandlung von Prostata- und anderen Krebsarten.[7] Behandlungsversuche sind zusätzlich bei spinaler Muskelatrophie, amyotropher Lateralsklerose, Sichelzellenanämie und bei Thalassämien, Mukoviszidose sowie bei Morbus Huntington, bei angeborem Defekt der Pyruvatdehydrogenase und auch bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt worden bzw. sind noch nicht abgeschlossen.

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https://de.wikipedia.org/wiki/Natriumphenylbutyrat

Ammoniak und Alterung:

The Cerebral Effect of Ammonia in Brain Aging: Blood–Brain Barrier Breakdown, Mitochondrial Dysfunction, and Neuroinflammation
https://www.mdpi.com/2077-0383/10/13/2773

Zitat

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Auf dieser Grundlage stellen wir die Hypothese auf, dass die Modulation des Ammoniakspiegels im ZNS ein kritischer klinischer Punkt sein kann, um neuropathologische Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern abzuschwächen.

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Ammoniak:

Zitat

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All diese verschiedenen Mechanismen sorgen dafür, dass die Ammoniakkonzentration innerhalb der Zellen und in den Körperflüssigkeiten des Menschen außerordentlich gering gehalten wird. Die normale Konzentration von Ammoniak im Plasma beträgt zirka 0,05 mg/100 ml. Dagegen beträgt die Harnstoffkonzentration 20 - 50 mg/100 ml, d.h. die Konzentration des im Harnstoff entgifteten Ammoniaks beträgt rund das 400fache der Ammoniakkonzentration.
[...]
Beim Menschen liegt die Hauptbildungsstätte von freiem Ammoniak im bakteriellen Abbau von nicht verdauten Eiweißen im Dickdarm. Entsprechend führt eine exzessive Eiweißaufnahme bei gestörter Entgiftungsfunktion der Leber zur Ammoniakakkumulation.

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Kommentar Prometheus:
Interessant sind sicherlich die Histondeacylase-Hemmung und das neuroprotektive Potential durch Unterstützung der Ammoniak-Entgiftung. Im Rahmen der medizinischen Indikation wird Natriumphenylbutyrat z.B. der Säuglingsnahrung beigefügt. In geringeren Mengen sicherlich keine allzu kritische Substanz. Ist jedoch teuer und verschreibungspflichtig.

Zitat von Speedy im Beitrag #59

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Lifespan benefits for the combination of rapamycin plus acarbose and for captopril in genetically heterogeneous mice
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13724

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Zitat von Speedy im Beitrag Rapamycin

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A combination of the geroprotectors trametinib and rapamycin is more effective than either drug alone
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/...zkmbyKMOiT4gysg

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Zitat

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Myricetin is one of the flavonoids which has been found to inhibit MEK1 in vivo and in vitro, in addition to being a potent ATP-noncompetitive inhibitor of MEK1 [52,53]. Another flavonoid is nobiletin, which has shown an in vitro antitumor effect against MEK in human fibrosarcoma HT−1080 cells [54]. Isorhamnetin is a flavonoid that inhibits MEK1 in the ATP-noncompetitive binding site [55]. A flavonoid that has shown potent and specific ATP-noncompetitive inhibition activity of MEK1 is PD 098059, which is the first MEK inhibitor to be discovered [56] and mostly used in laboratory experiments.

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Exploring the Natural Compounds in Flavonoids for Their Potential Inhibition of Cancer Therapeutic Target MEK1 Using Computational Methods
https://doi.org/10.3390/ph15020195

Außerdem finden sich in der Publikation einige weitere Flavonoide als potentielle MEK-Inhibitoren:

CID 129696793
CID 10813589
CID 10991656
CID 10524567
CID 10575055

Auf Anhieb habe ich (bzw. die von mir befragte KI) diese Flavonoide noch keiner Pflanze zuordnen können - Hat jemand eine Idee?

Synergistic anti-aging effect of Dendrobium officinale polysaccharide and spermidine: A metabolomics analysis focusing on the regulation of lipid, nucleotide and energy metabolism
https://www.sciencedirect.com/science/ar...14181302405904X

Unter den ITP-getesteten wirksamen Substanzen halte ich die Kombination aus Rapamycin + Acarbose + 17α-Estradiol am ehesten dafür geeignet, die besten Synergieeffekte zu haben (mTOR-Hemmung, Autophagie, und Hormonbalance).
Interessant wäre sicherlich auch eine Zweierkombination von Acarbose + Glycin oder eine Kombi von 17α-Estradiol + Canagliflozin. (Auch hier ergäbe sich eine gute Signalweg-Komplementarität!)
Für eine vergleichsweise harmlose, rapamycinfreie Dreier-Kombi wäre Glycin + Acarbose + 17α-Estradiol ein vielversprechender Forschungsansatz.

@Speedy

Eine mTORC1-Aktivierung ist ja nicht per se etwas Schlechtes, dann dürfte man ja auch keinen Sport machen. In dem ITP-Studien führte eine Supplementierung mit Glycin trotzdem zu einer Lebensverlängerung bei Mäusen. Mann könnte allerdings überlegen, eine Glycin-Supplementierung intermittierend zu stoppen, auch eine Kombi "Glycin im Wechsel mit einem mTOR-Inhibitor" wäre denkbar!