Idealerweise sollten wir nach echten Synergien suchen, wie hier in diesem Thread thematisiert. Und dann wiederholt innerhalb kürzerer Zeitintervalle checken, was individuell besten funktioniert!
Zitat von Prometheus im Beitrag #13Um es einmal auf den Punkt zu bringen: Die bislang radikalste Möglichkeit die Alterung im Tierexperiment medikamentös zu verhindern, besteht in der Kombination von
Blagosklonny vertritt ja die These, dass bereits eine mTOR-Hemmung in der Lage sei, die quasi-programmierte Alterung vollständig zu verhindern (dann würden nur noch sogenannte post-aging diseases auftreten). (https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cc.5.18.3288 )
Für die alleinige mTOR-Hemmung wäre ich da nicht so optimistisch. Aber in der 3-fach Kombination sieht das eventuell schon besser aus!
Die Frage ist nun, ob es Möglichkeiten gibt, den Effekt der Medikamente auf die Signalwege auch mit leichter verfügbaren Mitteln zu erzielen?
-Lithium ist ein essentieller Mikronährstoff. Es gibt Regionen mit hoher Lithium-Konzentration im Trinkwasser (dort leben die Menschen länger!) ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151375/ )In anderen Regionen besteht Lithiumangel. Auf den Feldern wird in der Regel nicht mit Lithium gedüngt... Andererseits ist Lithiumcarbonat als Medikament sehr gefährlich, da es in höheren Dosierungen bei Dauereinnahme schnell toxisch werden kann (geringe therapeutische Breite)! Durch eine wiederholte Einzelgabe sollte aber die Akkumulation von Lithium im Körper minimiert werden können. Angeblich soll Lithiumorotat eine bessere Bioverfügbarkeit und eine größere therapeutische Breite besitzen (gibt es dazu auch Daten?)
Der MEK-Hemmer Trametinib ist rezeptpflichtig, teuer und hat viele unerwünschte Wirkungen. Als natürlicher MEK-Hemmer käme Myricetin in Betracht. ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17693661 )
So gesehen wäre es sehr spannend, die Kombi aus
Fisetin Lithiumorotat Myricetin
1x/Woche im Mausexperiment zu testen!
Da Myricetin als Einzelsubstanz aktuell innerhalb der EU nicht zu beziehen ist, habe ich mir zwischenzeitlich Gedanken zu einem Workaround gemacht, und habe nach einem alternativen MEK-Inhibitor gesucht. Ratet mal, was ich gefunden habe:
Zitat Importantly, quercetin exerted stronger inhibitory effects than PD098059, a well-known pharmacologic inhibitor of MEK.
Raf and MEK protein kinases are direct molecular targets for the chemopreventive effect of quercetin, a major flavonol in red wine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18245498
Die Kombination von
Fisetin Lithiumorotat Quercetin
dürfte - nebenbei bemerkt - auch eine beachtliche Senolyse-Wirkung haben!
Diese Kombination finde ich weiterhin sehr interessant.
Durch was wäre Acarbose am besten ersetzbar? Rapamycin zum Beispiel durch Cardamonin ist klar und Phenylbutyrat müsste durch ein anderes Butyrat ersetzt werden.
Eine rezeptpflichtige Alternative zu Acarbose wäre Miglitol (Diastabol). Allerdings gibt es auch bei den Nahrungsergänzungen potente Alpha-Glucosidasehemmer:
In dieser Studie zwar keine Langzeit-Überlebenskurven. Den Daten zufolge sind in adäquater (=niedriger?) Dosis Synergie-Effekte zu erwarten, weil Metformin einige der unerwünschten Rapamycin-Effekte ausgleicht. Auch bemerkenswert:
ZitatInteressanterweise fanden wir heraus, dass Metformin die Fähigkeit von Rapamycin zur Hemmung von mTOR in der Leber zu beeinträchtigen schien, wenn beide Medikamente gleichzeitig verabreicht wurden. [...] Dies könnte jedoch teilweise erklären, warum weibliche, aber nicht männliche Mäuse metabolisch von Metformin profitierten.
Vielleicht lohnt sich an dieser Stelle mal ein kleiner Exkurs zu Phenylbutyrat:
Phenylbutyrat
ZitatNatriumphenylbutyrat, das Natriumsalz der 4-Phenylbuttersäure, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Natriumsalze aromatischer kurzkettiger Fettsäuren. Sie wird als Arzneistoff zur Behandlung von Hyperammonämie (zu hoher Ammoniumgehalt im Blut), besonders von angeborenen Störungen des Harnstoffzyklus wie Harnstoffzyklusdefekt, eingesetzt.
[...]
Pro 1 Mol verabreichten Phenylbutyrats werden maximal 2 Mol Stickstoff ausgeschieden.
[...]
Neben der Wirkung von Phenylbutyrat durch Konjugatbildung seines Metaboliten Phenylacetat im Rahmen der Stickstoffelimination aus dem Körper sind Funktionen sowohl als Enzyminhibitor (z. B. Hemmung der Histondeacylase)[5] als auch als Chaperon[6] bekannt.
[...]
Die biologische Halbwertszeit von Natriumphenylbutyrat beträgt etwa 0,8 Stunden.
[...]
Natriumphenylbutyrat hemmt in einigen Fällen das Tumorwachstum und zeigt seine Wirkung wegen seiner guten Liquorgängigkeit besonders bei Hirntumoren (z. B. Astrozytomen). Erfolge zeigten sich aber auch in der Behandlung von Prostata- und anderen Krebsarten.[7] Behandlungsversuche sind zusätzlich bei spinaler Muskelatrophie, amyotropher Lateralsklerose, Sichelzellenanämie und bei Thalassämien, Mukoviszidose sowie bei Morbus Huntington, bei angeborem Defekt der Pyruvatdehydrogenase und auch bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt worden bzw. sind noch nicht abgeschlossen [...] Natriumphenylbutyrat hemmt in einigen Fällen das Tumorwachstum und zeigt seine Wirkung wegen seiner guten Liquorgängigkeit besonders bei Hirntumoren (z. B. Astrozytomen). Erfolge zeigten sich aber auch in der Behandlung von Prostata- und anderen Krebsarten.[7] Behandlungsversuche sind zusätzlich bei spinaler Muskelatrophie, amyotropher Lateralsklerose, Sichelzellenanämie und bei Thalassämien, Mukoviszidose sowie bei Morbus Huntington, bei angeborem Defekt der Pyruvatdehydrogenase und auch bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt worden bzw. sind noch nicht abgeschlossen.
The Cerebral Effect of Ammonia in Brain Aging: Blood–Brain Barrier Breakdown, Mitochondrial Dysfunction, and Neuroinflammation https://www.mdpi.com/2077-0383/10/13/2773
ZitatAuf dieser Grundlage stellen wir die Hypothese auf, dass die Modulation des Ammoniakspiegels im ZNS ein kritischer klinischer Punkt sein kann, um neuropathologische Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern abzuschwächen.
Ammoniak:
ZitatAll diese verschiedenen Mechanismen sorgen dafür, dass die Ammoniakkonzentration innerhalb der Zellen und in den Körperflüssigkeiten des Menschen außerordentlich gering gehalten wird. Die normale Konzentration von Ammoniak im Plasma beträgt zirka 0,05 mg/100 ml. Dagegen beträgt die Harnstoffkonzentration 20 - 50 mg/100 ml, d.h. die Konzentration des im Harnstoff entgifteten Ammoniaks beträgt rund das 400fache der Ammoniakkonzentration. [...] Beim Menschen liegt die Hauptbildungsstätte von freiem Ammoniak im bakteriellen Abbau von nicht verdauten Eiweißen im Dickdarm. Entsprechend führt eine exzessive Eiweißaufnahme bei gestörter Entgiftungsfunktion der Leber zur Ammoniakakkumulation.
Kommentar Prometheus: Interessant sind sicherlich die Histondeacylase-Hemmung und das neuroprotektive Potential durch Unterstützung der Ammoniak-Entgiftung. Im Rahmen der medizinischen Indikation wird Natriumphenylbutyrat z.B. der Säuglingsnahrung beigefügt. In geringeren Mengen sicherlich keine allzu kritische Substanz. Ist jedoch teuer und verschreibungspflichtig.
Die Rapamycin/Acarbose-Kombi ist diesen Daten zufolge nicht wirklich besser als Rapamycin als Monotherapie. Captropril als Geroprotektor bestätigt. (R/S)-1,3-butanediol, Sulindac, Syringaresinol oder Leucin bewirkten keine Lebensverlängerung.
Für diese Kombination also Melatonin + NAC würde mich mal die Auswirkung auf die Lebensspanne von Modellorganismen insbesondere der Maus interessieren. Mir sind dazu keine Daten bekannt und man nimmt gewöhnlich eher die Kombi NAC + Glycin. Idealerweise könnte man auch noch Carnosin hinzufügen und hätte vermutlich eine äußerst potente 3er Kombi bzgl. DNA Schäden Reparatur bzw. dem Schutz davor.
Sehr wichtige neue Studie! Die Wahrscheinlichkeit ist hoch, dass man das verallgemeinern kann auf:
Eine Kombination von mTOR-Hemmung und MEK-Hemmung hat eine additive oder sogar synergistische geroprotektive Wirkung
Wie man mTOR hemmen kann, hatten wir im Forum ja schon sehr ausführlich besprochen, den MEK-Signalweg hatten wir bisher nur gestreift. Einige uns bekannte Flavonoide wirken MEK- inhibitorisch:
ZitatMyricetin is one of the flavonoids which has been found to inhibit MEK1 in vivo and in vitro, in addition to being a potent ATP-noncompetitive inhibitor of MEK1 [52,53]. Another flavonoid is nobiletin, which has shown an in vitro antitumor effect against MEK in human fibrosarcoma HT−1080 cells [54]. Isorhamnetin is a flavonoid that inhibits MEK1 in the ATP-noncompetitive binding site [55]. A flavonoid that has shown potent and specific ATP-noncompetitive inhibition activity of MEK1 is PD 098059, which is the first MEK inhibitor to be discovered [56] and mostly used in laboratory experiments.
Exploring the Natural Compounds in Flavonoids for Their Potential Inhibition of Cancer Therapeutic Target MEK1 Using Computational Methods https://doi.org/10.3390/ph15020195
Außerdem finden sich in der Publikation einige weitere Flavonoide als potentielle MEK-Inhibitoren:
Nimmt den einer von euch Trametinib und/oder Rapamycin?
Wasserstoff bremst MEK ein, steht irgendwo. Woher weiß man das es ein Hemmer ist und kein Einbremser? Und ab wann ist es ein Geroprotector? Und warum gibt es die Wasserstoff Versuchsratten nur zerstückelt und in scheiben statt Methusalem-Alt? Ich sehe dahinter eine Anti-Wasserstoff Verschwörung
Synergistic anti-aging effect of Dendrobium officinale polysaccharide and spermidine: A metabolomics analysis focusing on the regulation of lipid, nucleotide and energy metabolism https://www.sciencedirect.com/science/ar...14181302405904X