ZitatDNA methylation patterns don’t just indicate age, they participate in ageing. Thus, old tissues retain a faithful record of youthful epigenetic information that can be accessed for functional age reversal.
Wenn es gelingt, das Augenlicht nicht nur bei Mäusen, sondern auch bei Menschen durch epigenetische Reprogrammierung wieder herzustellen, haben wir definitiv etwas zu feiern!
Lest das Paper!
P.S.: Die in den "Conflicts of interest" genannen Firmen kann man sich schon mal auf die Watchlist setzen...!
Ich kann das Papier leider schwer lesen, weil ich irgendwie auf Google Übersetzungen angewiesen bin.. Epigenetik ist toll, aber kann sie wirklich mechanische Schäden reparieren? Grauer Star, grüner Star Kurzsichtigkeit, Weitsichtigkeit, Blutversorgung.... ???
Zitat von jayjay im Beitrag #78Ich kann das Papier leider schwer lesen, weil ich irgendwie auf Google Übersetzungen angewiesen bin.. Epigenetik ist toll, aber kann sie wirklich mechanische Schäden reparieren? Grauer Star, grüner Star Kurzsichtigkeit, Weitsichtigkeit, Blutversorgung.... ???
In erster Linie wollen wir mit der epigenetischen die Zellen in einen jüngeren und funktionelleren Zustand umprogrammieren. Und idealerweise so, dass auch die Regeneration von Geweben wieder stattfindet.
Die bei grünem Star geschädigten Nervenzellen lassen sich im Mausexperiment wieder regenerieren. Die Chancen sind gut, dass das auch beim Menschen gelingt weil auch humane Neurone in der Petrischale genau so reagieren wie die Neurone bei den Mäusen.
Zitat von Prometheus im Beitrag #79Die bei grünem Star geschädigten Nervenzellen lassen sich im Mausexperiment wieder regenerieren.
Hört sich gut an. Aber ich Zweifel ob das gelingt, weil die absterbenden Zellen haben einen Grund warum sie sterben. Vermutlich Nährstoffmangel oder eine Autoimmunerkrankung? Bei grünen Star ist nicht so klar warum man ihn hat. Bluthochdruck, niederer Blutdruck, erhöhter Augeninnendruck, ein Zusammenspiel von beidem? Was ganz anderes?
Der erhöhte Augeninnendruck schädigt die Nerven, im Normalfall irreversibel. Selbstverständlich muss erst der Augeninnendruck normalisiert werden bevor man die Nerven epigenetisch regeneriert...
Leider ist der Oririginalartikel kostenpflichtig. Es geht darum, dass die Zelle einen Speicher für das ursprüngliche Epigenom hat und sich damit rückprogrammieren kann. Also quasi was Sinclair möchte.
Die Einzelheiten wo genau das gespeichert ist, hab ich nicht ganz verstanden. Aber interessant auf jeden Fall. Das ist doch genau das was man möchte, aber gern kontrolliert.
Gezeigt wurde - grob gesagt - dass die ursprüngliche Zelldifferenzierung im Embryo auch in den adulten Zellen epigenetisch abgespeichert ist, und zwar in Form der Methylierungsmuster von Enhancern. Das zeigt, dass die epigenetischen Informationen hierarchisch unterteilt sind. Allerdings ist das ein sehr frühes Backup.... Wir wollen ja nicht unbedingt wieder zu Embryos werden. Ich halte es aber für gut möglich, dass auch weitere Backups epigenetisch abgespeichert sind!
Das Genom ist offenbar viel komplexer als das Modell das man normalerweise im Kopf hat. Gesucht wird eine gute Beschreibung des heutigen Wissensstandes < 500 S.
Sehr spannend, und auch vielversprechend, das gesamte Thema.
Ich sehe da nur eine kleine Nachteil, bzw einen zu berücksichtigenden Faktor, das Ganze scheint ja nur für jede Zelle für sich alleine zu gelten. Nur wir sind Mehrzeller. Wir funktionieren im Verbund. Z.B. der gesamte Umbau der neuronalen Netzwerke in der Pubertät wird ja nicht zurückgesetzt, bzw resetet. Man würde also die aktuelle Zellkonfiguration beibehalten und nur die Einzelzellen ohne Rücksicht auf den Verbund verjüngen. Richtig?
Zitat von bul im Beitrag #86Ich sehe da nur eine kleine Nachteil, bzw einen zu berücksichtigenden Faktor, das Ganze scheint ja nur für jede Zelle für sich alleine zu gelten. Nur wir sind Mehrzeller. Wir funktionieren im Verbund. Z.B. der gesamte Umbau der neuronalen Netzwerke in der Pubertät wird ja nicht zurückgesetzt, bzw resetet. Man würde also die aktuelle Zellkonfiguration beibehalten und nur die Einzelzellen ohne Rücksicht auf den Verbund verjüngen. Richtig?
Ja, da ist etwas dran! Ein paar Gedanken dazu von mir:
1) Die Epigenetik im Zellkern ist die zentrale Programmierstelle, jede Zelle hat ihr eigenes Alter. Allerdings gibt es übergeordnete Signale - meist Hormone - die die Zellen (und das Zellalter(!) ) synchronisieren.
2) Der epigenetische Programmiercode der Zelle ist bislang nur rudimentär entschlüsselt. Für den Erfolg der epigenetischen Reprogrammierung wäre es wichtig, die Programmierung besser zu verstehen, weil wir im Idealfall natürlich nur die Altersmarkierungen resetten wollen, aber die Zelldifferenzierung soll nicht verändert werden! Je präzisier man das umprogrammieren kann, desto besser!
3) Die Synchronisierung der Altersuhr im Zellverbund ist ein wichtiger Faktor: In Krebszellen geht diese Synchronisierung verloren: Ein Großteil der Krebszellen ist epigenetisch drastisch vorgealtert, während sich ein kleiner Teil der Krebszellen quasi im Embryonalalter befindet ("Krebsstammzellen").
Ich hatte vor Jahren schon einmal die Hypothese formuliert, dass eigentlich nur die Körperstammzellen und die permanenten Zellen umprogrammiert werden müssen. Die anderen Zellen im Gewebe werden automatisch "folgen"!
Zitat von Prometheus im Beitrag #87Ich hatte vor Jahren schon einmal die Hypothese formuliert, dass eigentlich nur die Körperstammzellen und die permanenten Zellen umprogrammiert werden müssen. Die anderen Zellen im Gewebe werden automatisch "folgen"!
Hochinteressant! Insbesondere auch im Kontext der zwischenzellulären Kommunikation. Z.B. wie sich Entzündungen ausbreiten und sich wieder abbauen oder wie sich größere Wunden verschliessen. Anscheinend kennen Zellen sich selbst und Wissen, was in Ihrer Nachbarschaft sein müsste. Die interzelluläre Kommunikation ist anscheinend auch ein Schutzfaktor vor dem Krebs, da Nachbarzellen bei einer Krebszelle die Apoptose einleiten können https://www.symptome.ch/blog/das-brustkrebs-gen/ (Abschnitt Vitamin D als Beispiel für Steuerungsfaktoren, die einen Tumor ausbremsen)
Ich denke diese Kommunikation wird derzeit unterschätzt. Insbesondere wenn sie irgendwie gestört ist. Stichwort Biolumiszenz zwischen Körperzellen und elektromagnetische Wellen.
Zitat[...]This Review discusses the epigenetic changes that occur during ageing and the rapidly increasing knowledge of how these epigenetic mechanisms have an effect on healthspan and lifespan extension, and outlines questions to guide future research on interventions to rejuvenate the epigenome and delay ageing processes.
ZitatDNA methylation patterns don't just indicate age, they participate in ageing. Thus, old tissues retain a faithful record of youthful epigenetic information that can be accessed for functional age reversal.
Das scheint mir gerade wichtiger als über 90% der Threads hier zu sein, wenn man wirklich über Verjüngung sprechen will. Ich versuche zu verstehen, was genau dort gemacht wurde (kann leider nicht gut lange Texte lesen):
ZitatTo test whether it is possible to provide adult RGCs with the regenerative capacity, we induced OSK in an optic nerve crush injury model. The Tet-Off system carrying OSK, either in separate AAVs or in the same AAV, was injected into the vitreous body, resulting in efficient, selective, and doxycycline-responsivegene expression in RGCs(Fig.1c).
RGCs sind die Zellen, die verjüngt werden sollen (retinale Ganglienzellen). Tet-Off fand ich hier erklärt und bedeutet wohl, dass die Genexpression dann aktiviert wird, wenn kein Doxycyclin im System ist. AAV ist ein Adeno-assoziierter Virus, der eingeschleuste DNA enthält. Mit OSK sind die Gene Oct4, Sox2, und Klf4 gemeint. Bei OSK handelt es sich um drei der vier nach ihrem Entdecker benannten Yamanaka-Faktoren (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc). Die Yamanaka-Faktoren sind bekannt dafür, dass man mit ihrer Hilfe normale Zellen wieder in (induzierte) pluripotente Stammzellen umwandeln kann (iPS). Anstatt den kompletten epigenetischen "Reset" zu machen (wie bei den iPS) wird hier also ein "halber Reset" gemacht.
Die große Preisfrage: Könnte man sich nun rein theoretisch bei fehlenden unerwünschten Nebenwirkungen einfach genügend AAVs mit OSK-Genen spritzen (das Tef-Off ist nur für die Studie wichtig gewesen, oder?) und im besten Falle die von uns allen angestrebte ganzkörperliche Verjüngung erlangen? Mir ist schon klar, dass das zu diesem Zeitpunkt ohne jede Tierstudie potentiell lebensgefährlich wäre; es geht gerade um die Idee, nicht die Umsetzung.
die Idee ist nicht schlecht, aber die Versuche scheitern in vivo/in vitro oft an der mangelhaften Ausdifferenzierung der Zellen (Stammzellforschung). Deshalb halte ich den vorgeschlagenen Selbstversuch für "lebensgefährlich".
Zitat von Roger im Beitrag #92die Idee ist nicht schlecht, aber die Versuche scheitern in vivo/in vitro oft an der mangelhaften Ausdifferenzierung der Zellen (Stammzellforschung). Deshalb halte ich den vorgeschlagenen Selbstversuch für "lebensgefährlich".
Welche konkreten Versuche meinst du? Das Mäuse-Experiment war meines Wissens nach ein Erfolg (aber es wurden nur die Augen getestet). iPS wären wieder ein anderes Thema, das ich nur erwähnt hatte, um den größeren Zusammenhang zu skizzieren. Selbstversuche schlage ich auch nicht vor.
ZitatIn Vivo Reprogramming Ameliorates Aging Features in Dentate Gyrus Cells and Improves Memory in Mice (...) Summary
Post-translational epigenetic modifications take place in mouse neurons of the dentate gyrus (DG) with age. Here, we report that age-dependent reduction in H3K9 trimethylation (H3K9me3) is prevented by cyclic induction of the Yamanaka factors used for cell reprogramming. Interestingly, Yamanaka factors elevated the levels of migrating cells containing the neurogenic markers doublecortin and calretinin, and the levels of the NMDA receptor subunit GluN2B. These changes could result in an increase in the survival of newborn DG neurons during their maturation and higher synaptic plasticity in mature neurons. Importantly, these cellular changes were accompanied by an improvement in mouse performance in the object recognition test over long time. We conclude that transient cyclic reprogramming in vivo in the central nervous system could be an effective strategy to ameliorate aging of the central nervous system and neurodegenerative diseases.
ZitatAnother limitation in reprogramming to tackle aging is what can be described as the age-reversal-age-extension (Arae) paradox. In the epigenetic landscape, several lifespan-extending interventions that promote genomic stability make the valleys deeper. However, reprogramming flattens the landscape so that the marble can move back towards the center, making them intrinsically incompatible (Figs. 5 and 6). It has been shown that heterochromatin pathways act as barriers to reprogramming [193, 194]. The naked mole-rat (NMR) is an extremely long-lived murine, mainly because of its remarkable genomic stability. Reprogramming of NMR fibroblasts requires a special culture medium that quite easily reprograms mouse fibroblasts [195]. Three of the most well-known longevity pathways are AMPK, mTOR, and SIRT1. Metformin, thought to be an AMPK activator, increases lifespan across species [196,197,198,199]. In human cells, a therapeutic concentration of 100 μ M [200] was sufficient to alleviate several aging markers [201]. Only 10 μ M already significantly reduced reprogramming efficiency, and this inhibition increased with concentration [202]. Rapamycin, an inhibitor of mTOR, slows aging [203,204,205]. The drug appears to increase reprogramming potential at low doses with a peak at 0.3 nM [206], but decrease from 1 to 20 nM in a dose-dependent manner [207]. Human physiological concentrations range from 5 to 30 nM [208] and approximately 50 nM was used in studies showing lifespan extension [209, 210]. Resveratrol, involved in the SIRT1 pathway, ameliorates several age-associated phenotypes [211]. Even though it enhances reprogramming at 0.2–5 μ M, the effect wanes at 10 μ M and efficiency is drastically reduced at 20 μ M [212, 213]. Nevertheless, concentrations of even 500 μ M extended lifespan in yeast [214], and most of the health benefits of resveratrol are conferred in the 10–25 μ M range in vitro [215]. On the other hand, nicotinamide, a SIRT1 inhibitor, promotes reprogramming at the same concentration it reduces yeast replicative lifespan [191, 216]. The general enhancement of reprogramming efficiency at low doses of longevity-promoting compounds might be driven by increased epigenetic remodeling, since all the aforementioned drugs affect some epigenetic modifications. However, at higher doses that more optimally extend lifespan, the elevated genomic stability might hinder reprogramming. In summary, the essence of the Arae paradox is that several interventions that slow aging can be barriers to reprogramming.
#99 Obwohl über Nicotinamid als SIRT1 Inhibitor kann man schon streiten. Sinclair sieht es ähnlich, aber es gibt auch vereinzelt Papers die beim Menschen eher eine leichte SIRT1 Aktivierung sehen.