RE: Epigenetische Reprogrammierung - 7

Partial in vivo reprogramming enables injury-free intestinal regeneration via autonomous Ptgs1 induction
https://www.science.org/doi/10.1126/scia...EIi0ec-EmoL6hKQ

In vivo reprogramming leads to premature death linked to hepatic and intestinal failure
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00528-5

Zitat von Speedy im Beitrag #152

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In vivo reprogramming leads to premature death linked to hepatic and intestinal failure
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00528-5

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Multi-omics characterization of partial chemical reprogramming reveals evidence of cell rejuvenation
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.30.546730v2

Zitat von Speedy im Beitrag #154

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Multi-omics characterization of partial chemical reprogramming reveals evidence of cell rejuvenation
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.30.546730v2

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Partial cellular reprogramming: A deep dive into an emerging rejuvenation technology
ttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/...Sd9VJ2e3PBJSiaE

Sustained Vision Recovery by OSK Gene Therapy in a Mouse Model of Glaucoma
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/cell.2023.0074

Mechanisms, pathways and strategies for rejuvenation through epigenetic reprogramming
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00539-2

Highly cooperative chimeric super-SOX induces naive pluripotency across species
https://www.cell.com/cell-stem-cell/full...Fshowall%3Dtrue

Transient BRD4 degradation improves cardiac reprogramming by inhibiting macrophage/Oncostatin M induced JAK/STAT pathway
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.31.573781v1

Untertitel in Englisch.

Epistemic uncertainty challenges aging clock reliability in predicting rejuvenation effects

Zitat

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Epigenetic aging clocks have been widely used to validate rejuvenation effects during cellular reprogramming. However, these predictions are unverifiable because the true biological age of reprogrammed cells remains unknown. We present an analytical framework to consider rejuvenation predictions from the uncertainty perspective. Our analysis reveals that the DNA methylation profiles across reprogramming are poorly represented in the aging data used to train clock models, thus introducing high epistemic uncertainty in age estimations. Moreover, predictions of different published clocks are inconsistent, with some even suggesting zero or negative rejuvenation. While not questioning the possibility of age reversal, we show that the high clock uncertainty challenges the reliability of rejuvenation effects observed during in vitro reprogramming prior to pluripotency and throughout embryogenesis. Conversely, our method reveals a significant age increase after in vivo reprogramming. We recommend including uncertainty estimation in future aging clock models to avoid the risk of misinterpreting the results of biological age prediction.

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https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.01.569529v2

Kommentar: Preprint. Ist die epigenetische Verjüngung doch nicht so nah wie erhofft?

Zitat von Prometheus im Beitrag #164

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Nein, die epigenetischen Uhren sind nicht darauf ausgelegt, den Verjüngungseffekt von Reprogrammierungen zu erfassen. Zumindest nicht so, dass du damit ein korrekte Interpretation deiner evtl gewonnenen Lebenszeit hättest.

Angenommen, du lässt dir zukünftig Blut entnehmen und deine Leukozyten epigenetisch umprogrammieren. Die Leukozyten werden dann zurück transfundiert. Angenommen, das würde dir mit einem Schlag eine ca 10 bis20-prozentige Verlängerung deiner Lebensspanne bringen (realistisch geschätzt?)- weniger immunseneszenz, weniger Inflamaging etc.
Nehmen wir einmal an, du machst jetzt im Blut eine epigenetische Altersmessung. Was zeigt die Uhr an?
Vermutlich ein biologisches Alter von 10 Jahren, weil du die reprogrammierten Leukozyten gemessen hast. Das ist jedoch KEIN realistisches Bild deines biologischen gesamt-Alters.

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Zitat

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Due to the unavailability of ground truth values for the biological age, the concept of epigenetic age reversal remains speculative because it cannot be validated directly. Therefore, we have to rely on indirect evidence. To address this challenge, our framework encompasses four specific approaches: covariate shift estimation, comparison of different clock models, the Inverse Train-Test Procedure (ITTP), and the prediction uncertainty estimation using a Gaussian Process Regression (GPR) model.
We demonstrate how the presence of covariate shift can distort model performance and show that covariate shift is highly prominent in the DNA methylation (DNAm) data across cellular reprogramming and embryonic development.

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Zitat von Prometheus im Beitrag #166

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- Die epigenetische Reprogrammierung in vitro kann zu einem Zell-Phänotyp führen, der in vivo so nicht existiert.
- Bei der epigenetischen Reprogrammierung in vitro messen die 8 wichtigsten epigenetischen Uhren hinterher alle ein unterschiedliches "Alter".

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Initiation phase cellular reprogramming ameliorates DNA damage in the ERCC1 mouse model of premature aging

Zitat

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Unlike aged somatic cells, which exhibit a decline in molecular fidelity and eventually reach a state of replicative senescence, pluripotent stem cells can indefinitely replenish themselves while retaining full homeostatic capacity. The conferment of beneficial-pluripotency related traits via in vivo partial cellular reprogramming in vivo partial reprogramming significantly extends lifespan and restores aging phenotypes in mouse models. Although the phases of cellular reprogramming are well characterized, details of the rejuvenation processes are poorly defined. To understand whether cellular reprogramming can ameliorate DNA damage, we created a reprogrammable accelerated aging mouse model with an ERCC1 mutation. Importantly, using enhanced partial reprogramming by combining small molecules with the Yamanaka factors, we observed potent reversion of DNA damage, significant upregulation of multiple DNA damage repair processes, and restoration of the epigenetic clock. In addition, we present evidence that pharmacological inhibition of ALK5 and ALK2 receptors in the TGFb pathway are able to phenocopy some benefits including epigenetic clock restoration suggesting a role in the mechanism of rejuvenation by partial reprogramming.

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https://www.frontiersin.org/articles/10....ging&id=1323194

Zur pharmakologischen Hemmung:

Zitat

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Specifically, 684 shared DEGs were upregulated and 627 downregulated following treatment with the ALK5 inhibitors Repsox, A83-01, Vactosertib, and reprogramming at day 4 (Figure 5A). Notably, gene expression changes induced by the 4 inhibitors shared a positive correlation with gene expression changes induced by reprogramming (Figure 5B). The strongest correlation was observed between the three ALK5 inhibitors and D4 reprogramming (Figure 5B, Supplementary Figure S5B). Interestingly, A83-01 was the closest in transcriptomic profile to day 4 reprogramming while Repsox was the closest to D4 enhanced reprogramming (Figure 5B, Supplementary Figure S5B).

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Ich meine wir hätten einige davon schon mal besprochen. Leider kann man die anscheinend nur zu Forschungszwecken bekommen.

Epigenetic Reprogramming as a Key to Reverse Ageing and Increase Longevity
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163724000229

Zitat von Prometheus im Beitrag #169

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Kaempferol 3-O-gentiobiosid ist ja ein natürlicher ALK5-Inhibitor, und in Form von Tribulus terrestris auch als Supplement erhältlich.

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Zitat von Speedy im Beitrag #170

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Epigenetic Reprogramming as a Key to Reverse Ageing and Increase Longevity
https://www.sciencedirect.com/science/ar...568163724000229

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Weiß jemand, wieso die Yamanaka-Faktoren/OSKM bisher vor allem mit Viren-Vektoren verabreicht worden sind? Prinzipiell sollte es auch möglich sein, die Proteine/Peptide zu injizieren, oder? Damit könnte man ggf. die Risiken betreffend der Adenovirus-Vektoren sowie längerer Exposition umgehen.

@version2

Das ist nicht mein Fachgebiet, aber soweit ich weiß wird Transduktion - also das Einbringen von DNA mit viralen Vektoren zur Genexpression in eukaryotische Zellen- meistens gegenüber dem direkten Einbringen von Proteinen bevorzugt, weil sie effizienter und besser räumlich/zeitlich kontrollierbar ist. Das gilt besonders in Fällen in denen mehrere Gene/Genprodukte von Interesse sind (z.B. bei den Yamanaka-Faktoren). Häufig ist auch eine dauerhafte Genexpression erwünscht, was nur möglich wird, wenn genomische Integration stattfindet (retrovirale/lentivirale Vektoren). In Protein-Form können die Yamanaka-Faktoren viel schlechter die Zellmembran passieren. Es kommt eher zur Anhaftung, Proteinverlusten und Faltungsfehlern. Außerdem ist das selektive Aufreinigen von Proteinen oft komplizierter, teurer und fehleranfälliger, als sie direkt in den Zielzellen zu exprimieren.

Zitat von CRONos im Beitrag #174

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@version2

Das ist nicht mein Fachgebiet, aber soweit ich weiß wird Transduktion - also das Einbringen von DNA mit viralen Vektoren zur Genexpression in eukaryotische Zellen- meistens gegenüber dem direkten Einbringen von Proteinen bevorzugt, weil sie effizienter und besser räumlich/zeitlich kontrollierbar ist. Das gilt besonders in Fällen in denen mehrere Gene/Genprodukte von Interesse sind (z.B. bei den Yamanaka-Faktoren). Häufig ist auch eine dauerhafte Genexpression erwünscht, was nur möglich wird, wenn genomische Integration stattfindet (retrovirale/lentivirale Vektoren). In Protein-Form können die Yamanaka-Faktoren viel schlechter die Zellmembran passieren. Es kommt eher zur Anhaftung, Proteinverlusten und Faltungsfehlern. Außerdem ist das selektive Aufreinigen von Proteinen oft komplizierter, teurer und fehleranfälliger, als sie direkt in den Zielzellen zu exprimieren.

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