RE: 22.02.2023, langlebige Mäuschen - 6

Zitat von Prometheus im Beitrag #125

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Zitat von version2 im Beitrag #124

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wird ein epigenetischer Reset für Reverse Aging unbedingt erforderlich sein.

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Ja, definitiv!

Die Methode mit AAV-Vektoren dürfte in der klinischen Umsetzung ziemlich problematisch sein?

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Typische Anwendungen von Doxycyclin in der Augenpflege
Mehrere Erkrankungen haben einen Hinweis auf eine Doxycyclin-Behandlung, einschließlich Augen- / Akne-Rosacea, Meibomian-Drüsenfunktionsstörung ( MGD ), wiederkehrende Hornhauterosion ( RCE ) und chronische Hornhautwunden.2-6 Doxycyclin hat offensichtliche antimikrobielle Eigenschaften; Die Tetracyclin-Familie zeigt jedoch auch eine starke entzündungshemmende Wirkung, wenn sie in subantimikrobiellen Konzentrationen verwendet wird. Beispielsweise wurde gezeigt, dass – – diese Medikamente die Produktion proinflammatorischer Mediatoren hemmen und so die Produktion entzündlicher Verbindungen wie Zytokine und Chemokine und insbesondere verringern, Matrix-Metalloproteineasen ( MMP ).6,7
https://www.reviewofoptometry.com/articl...e-dos-and-donts

Ich finde immer noch das Doxycyclin viel Wirkung beisteuert! Wie wurde den die Netzhaut geschädigt bei den Ratten? Geblendet oder verätzt, ich weiß es nicht mehr.
Wenig entzündung = jünger
Oder konnten die Ratten wieder besser lesen?
Ich lese es heute selber nochmal nach, soll ja bilden.

#127 Richtig, aber Doxycyclin haben in der Studie beide Mäusegruppen bekommen. Das war also nicht für den Effekt verantwortlich.

#128
Stimmt. Doxycyclin hat zumindest nicht geschadet aber die mittlere Lebensdauer war echt länger!
Wie es mit der maximalen Lebenserwartung ausschaut? Gibt es da Daten oder wird es bewusst ausgeblendet?

Ich frage mich, wie das bei OSK eigentlich mit den Mitochondrien läuft, da die ja auch ein Epigenom besitzen.

The Mitochondrial Epigenome: An Unexplored Avenue to Explain Unexplained Myopathies?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35216315/

mTORC1-PGC1 axis regulates mitochondrial remodeling during reprogramming
https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.15024

Scheint aber so, als würde das auch mit reprogrammiert?

War mir gar nicht klar:Gibt es getrennte Epigenetik für Mitochondrien?

https://www.adanguyenx.com/blog/partial-reprogramming

Sehr ausführlicher und interessanter Artikel über epigenetische Reprogrammierung. Er zeigt auch einige Probleme auf:

Zitat

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All in vivo partial reprogramming studies have been done in reprogrammable mice, with the exception of Lu 2020, which used AAVs to deliver OSK factors to wildtype non-programmable mice. At first, they tried to see whether their method could result in systemic rejuvenation. However, OSK expression was not enough for that to happen – it was initially observed in a few tissues in the study, but over time, dividing cells diluted it, and the expression was observed only in the liver with less than 20% rate. Thus Lu et al. switched their study focus to local rejuvenation in retinal ganglion cells instead.

Therefore, a current limitation of partial reprogramming is that we might not be able to rejuvenate certain tissues because we cannot deliver the factors there. Whole-body rejuvenation effects have been observed only in reprogrammable mice, which express the factors in almost every cell of their body. This cannot be applied to humans if we don’t have the means to deliver the factors to every cell.

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Zitat von Prometheus im Beitrag #26

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@Fichtennadel

Ja, die Kombination von Vitamin C und Retinol ist gut für die Reprogrammierung!
Der Haken ist, dass Retinol eine lange Halbwertszeit hat, daher ist es schwierig es zyklisch zu verwenden.

Zitat

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Zyklisch ON: (Sa/So): Retinol (Klf-4-Aktivierung), Lithium-Orotat (Wnt-Aktivierung), Forskolin (c-Myc-Aktivierung), Ghee, Lecithin, Vitamin C, Apigenin (Sellerie) und Luteolin (Thymian, Petersilie) zur Oct4 -Aktivierung

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Tissue Rejuvenation Program

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Könnte man mit diesen und anderen dann eine Art "We have OSKM at home!" (Spaß) erschaffen und hat das hier schon jemand ausprobiert? Bei Apigenin und Luteolin kann ich mir eine entsprechende Wirkung schon vorstellen, Forskolin wurde hier auch zur Reprogrammierung genutzt: RE: News aus der Forschung (7)

Dann ist die Frage, wie man das dosiert und verabreicht, dass es entsprechenden Wumms hat und auch vernünftig in die Zellen gebracht wird. Liposomal? DMSO?
Und gibt es noch was anderes als Retinol für Klf-4-Aktivierung? Bei Retinol bin ich lieber vorsichtig, da man es leicht chronisch überdosieren kann.

Zitat von Prometheus im Beitrag #135

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Ich würde das gerne mal anhand eines epigenetischen Alterstests im Vorher-Nachher Vergleich einem Realitätscheck unterziehen.

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Wenn das derzeitige Problem von OSK(M) die Delivery ist, da man nicht festlegen kann, wie viele dieser Faktoren in eine Zelle gelangen, dann sollte man versuchen das Problem zu umgehen, indem man einen Stoppmechanismus baut, der genau dann greift, wenn die Entdifferenzierung gerade am gewünschten Punkt ist. Denn meinem Verständnis nach gibt es keinen Weg, eine gleichmäßige Verteilung von OSKM-Vektoren innerhalb der meisten Zellen zu gewährleisten und ich stelle mir das auch sehr schwierig vor. D.h. der nächste Schritt wäre einen möglichst universellen Marker für die gewünschte Differenzierung zu finden und die zugeführten Vektoren genau so lange zu exprimieren, bis dieser Marker vorhanden ist. Das ginge natürlich auch in Form eines Triggers, falls der Stoppmechanismus schwieriger zu realisieren ist.
So weit meine Idee, die natürlich pure Theorie ist, aber das Problem hat mich gedanklich beschäftigt. Der Körper transportiert seine Nährstoffe, Hormone etc. ja auch über die Adern und verteilt sie somit nicht 100% gleichmäßig. Insofern wäre es unnatürlich zu versuchen das irgendwie anders zu realisieren.
Im ungünstigeren Fall gibt es einen solchen Marker nicht oder er ist je nach Zelltyp unterschiedlich, dann müsste man verschiedene angepasste Vektoren bauen, die nur im jeweiligen Zelltyp wirksam sind bzw. für den Fall dass es keinen Marker gibt müsste man sich was anderes ausdenken.

The quest for rejuvenation without reprogramming
Clock.bio founders on how a cocktail of existing drugs may hold the key to restoring all the hallmarks of aging.
https://longevity.technology/news/the-qu...-reprogramming/

Klingt wie eine Fortsetzung dazu:
Ideen für zukünftige Anti Aging Ansätze

Multi-omics characterization of partial chemical reprogramming reveals evidence of cell rejuvenation
https://elifesciences.org/reviewed-prepr...8TsM8fqAsbe1wJ0

Zitat von Speedy im Beitrag #141

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Multi-omics characterization of partial chemical reprogramming reveals evidence of cell rejuvenation
https://elifesciences.org/reviewed-prepr...8TsM8fqAsbe1wJ0

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Zitat

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We demonstrate that partial chemical reprogramming induces widespread molecular changes that occur irrespective of the age of the cells. Moreover, we find significant upregulation of mitochondrial OXPHOS complexes in all treatment conditions at the transcriptome and proteome levels. Importantly, mitochondrial OXPHOS is downregulated in aging, and conversely upregulated by many lifespan-increasing interventions. Using both epigenetic and transcriptomic clocks, we show that 7c, but not 2c, reduces biological age in both young and old fibroblasts. Finally, we show that upregulation of mitochondrial OXPHOS by short-term 7c treatment strongly increases spare respiratory capacity and basal mitochondrial transmembrane potential levels. Taken together, these results imply that partial chemical reprogramming by 7c can rejuvenate several aspects of cellular aging, and that regulation of mitochondrial OXPHOS may play an important role in aging and rejuvenation.

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Klingt aber auch so, als gäbe es da noch einiges zu forschen und vor allem Unterschiede zu OSKM:

Zitat

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end4, Esrrb, and Klf4 were all upregulated following partial chemical reprogramming, and this occurred irrespective of the age of the fibroblasts. However, 2c treatment also upregulated expression of Myc and Sox2, whereas 7c treatment did not. Furthermore, 7c somewhat paradoxically reduced expression of Nanog and Myc. Thus, 2c treatment appeared to have a more pronounced effect on cellular pluripotency, which was supported by the increase in AP-positive cells following partial chemical reprogramming. Moreover, 7c had differing effects on pluripotency despite 2c being a subset of this cocktail. Thus, short-term partial chemical reprogramming with 7c appeared to show a different mechanism than normal OSKM cellular reprogramming69, whereas 2c in contrast appeared more similar to OSKM reprogramming.

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Der verjüngende Cocktail 7c (siehe Studie aus #141) besteht wohl aus:

RepSox - TGFβ Rezeptor Inhibitor, anscheinend vor allem für Forscher erhältlich.
trans-2-Phenylcyclopropylamin, auch bekannt als Tranylcypromin.
DZNep
TTNPB - Ein Analogon der Retinolsäure.
CHIR99021, Ein Glykogensynthase-Kinase 3 Inhibitor.
Forskolin - Ein Pflanzenstoff (Diterpen).
Valproinsäure - Eine nicht natürliche Carbonsäure.

Diese überwiegend künstlichen Stoffe scheinen für uns Normalos kaum erhältlich zu sein, schade. Aber es gab ja auch einige natürliche Stoffe, die sich interessant lasen: Epigenetisches Reprogramming mit Kernrezeptoren
Vielleicht findet man ja irgendwann auch für diesen Cocktail natürlichen Ersatz.

#143
Man will den Cocktail ja auch nicht jeden Tag trinken.

Zitat von Prometheus im Beitrag #144

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@version2

Ja! Es kommt hier im Wesentlichen darauf an, WELCHE Rezeptoren aktiviert bzw. inaktiviert werden, nicht WOMIT man das erzielt.

RepSox => Kaempferol 3-O-gentiobiosid (z.B. Senna, Tribulus)
Tranylcypromin => Wogonin (z.B. Helmkraut)
DZnep => Rotwurzelsalbei
TTNPB => Vitamin A
CHIR99021 => Lithium
Forskolin => Forskolin
Valproinsäure => HDAC-Inhibition durch Ernährung

Allerdings müsste so ein Zellkulturexperiment mit diesen Abwandlungen zur Bestätigung erst noch wiederholt werden. Und im Organismus wäre unklar, wie dieser Cocktail für den gewünschten Effekt dosiert werden müsste.

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Zitat

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HEK 293 cells have a complex karyotype, exhibiting two or more copies of each chromosome and with a modal chromosome number of 64. They are described as hypotriploid, containing less than three times the number of chromosomes of a haploid human gamete. Chromosomal abnormalities include a total of three copies of the X chromosomes and four copies of chromosome 17 and chromosome 22.[7][8] The presence of multiple X chromosomes and the lack of any trace of Y chromosome derived sequence suggest that the source fetus was female.

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https://en.wikipedia.org/wiki/HEK_293_cells

Liest sich nicht so wie normale Zellen eines gesunden Menschen!

2. Das genaue Verhältnis der Stoffe im Cocktail zueinander scheint dort nicht beschrieben zu sein (auf die referenzierten Studien habe ich leider keinen Vollzugriff, sonst könnte man dort mal schauen).

3. Wir haben keinen Anhaltspunkt für eine Dosierung und die Dauer der Einnahme.

4. Cocktail 7c hat sich anscheinend negativ auf die Zellvermehrung ausgewirkt:

Zitat

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and 2c (repsox, trans-2-phenylcyclopropylamine), which is a subset of 7c that does not negatively affect cell proliferation

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5. Die sehr unterschiedliche Wirkung der beiden Cocktails lässt vermuten, dass die Stoffe möglicherweise nicht so einfach austauschbar sind, ohne deutlich veränderte Ergebnisse zu erlangen.

Valproinsäure könnte man wahrscheinlich noch als Medikament bekommen, aber die NW wie Fehlbildungen bei Einnahme während der Schwangerschaft und andere lassen schon erahnen, dass das kein Vitamin C-Lutschgummi ist.

Zitat

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Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita, sogenanntes Fetales Valproat-Syndrom. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[20]

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https://de.wikipedia.org/wiki/Valproins%C3%A4ure

Valproic acid as epigenetic cancer drug: preclinical, clinical and transcriptional effects on solid tumors

Zitat

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Among many anticancer drugs collectively named "targeted or molecular therapies" epigenetic drugs are clearly promising. Differently from other agents targeting a single gene product, epigenetic drugs have chromatin as their target through inhibition of histone deacetylases (HDACs) and DNA methyltransferases (DNMTs) therefore, yet unspecific, they may act upon most or all tumor types, as deregulation of the methylation and deacetylation machinery are a common hallmark of neoplasia. In the last years, valproic acid (VPA) as emerged as a promising drug for cancer treatment. VPA has shown potent antitumor effects in a variety of in vitro and in vivo systems, and encouraging results in early clinical trials either alone or in combination with demethylating and/or cytotoxic agents. In addition, whole genome expression by microarray analysis from the primary tumors of patients treated with VPA show significant up-regulation of hundred of genes belonging to multiple pathways including ribosomal proteins, oxidative phosphorylation, MAPK signaling; focal adhesion, cell cycle, antigen processing and presentation, proteasome, apoptosis, PI3K, Wnt signaling, calcium signaling, TGF-beta signaling, and ubiquitin-mediated proteolysis among others. Despite in general, industry is not particularly interested in funding the clinical development of VPA, -at least in comparison to novel HDAC inhibitors-, existing preclinical and preliminary clinical data strongly suggest that VPA could be a drug that eventually will be used in combination therapies, either with classical cytotoxics, other molecular-targeted drugs or radiation in a number of solid tumors.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18226465/

Effect of valproic acid on mitochondrial epigenetics

Zitat

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Only 5hmC but not 5mC content in mtDNA was affected (decreased) by valproate, and only after the prolonged treatment. This action of valproate was mimicked by MS-275, a class I histone deacetylase inhibitor.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419440/

Alterations in 5hmC level and genomic distribution in aging-related epigenetic drift in human adipose stem cells

Zitat

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Accumulation of 5hmC in aged cells can result from inefficient active demethylation due to altered TETs activity and reduced passive demethylation due to slower proliferation.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32031421/

Mögliche AA-Effekte über Reduzierung von 5hmC?

Transcriptomic reprogramming screen identifies SRSF1 as rejuvenation factor
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/...EAnlQ_zOCke38YQ

Müsste man sich Gedanken machen wie man SRSF1 vorübergehend induzieren kann. Ideen willkommen.

Vitamin B12 emerges as key player during cellular reprogramming
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00917-5

Beyond Yamanaka: Mogrify demystifies cellular reprogramming

Zitat

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Startup moves into animal studies of direct cellular reprogramming therapies for vision loss, hearing loss, and diabetes.

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https://longevity.technology/news/beyond...-reprogramming/

Interessant. Müsste ich mir auch mal durchlesen oder überfliegen.