Radikale Lebensverlängerung » Was ist Seneszenz?

Ich möchte das wichtige Thema "Seneszenz" noch einmal in den Raum stellen und einige Sachverhalte vertiefen.

Zum Anfang steht die Frage: Was ist Seneszenz?

Laut diesem sehr guten Paper werden 3 Arten der Seneszenz unterschieden:
- Replikative Seneszenz
Wenn die Telomere kurz werden, kann sich die Zelle irgendwann nicht mehr teilen. Ohne Intervention liegt das "Hayflick-Limit" bei ca. 52 - 60 Teilungen.

- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
Die Zellen gehen in Frührente aus gesundheitlichen Gründen / p53 und p16 Tumor-Suppressorgene gehören ebenfalls in den Bereich.

- Onkogen-induzierte Seneszenz
Eine weitere Methode des Körpers um dem Krebs vorzubeugen.

Seneszenz ist also weder generell gut noch generell schlecht, sondern es hängt von dem jeweiligen Fall ab! Es ist die Methode Aschenputtel ("Die Schlechten ins...").

Es vermute sogar, dass es noch eine 4. Art von Seneszenz geben könnte. Ich nenne das mal "Seneszenz wegen Platzmangel". Wenn die Zellen sich nicht weiter teilen können, da kein Wachstum mehr möglich ist, werden sie auch in eine Art "Vorruhestand" versetzt. Das kann meiner Meinung nach auch nicht so gut sein, wenn die Zellen zu faul werden. Wer rastet, der rostet!

Weitere Analyse folgt. Ich finde es wichtig, den Details der Seneszenz genau auf den Grund zu gehen. Nur so lassen sich auch sinnvolle Therapiemaßnahmen ableiten.

Hier noch ein weiterer guter Artikel zum Einlesen in das Thema:
Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues

Liste der Seneszenz-Theorie und der möglichen therapeutischen Eingriffe - Themen verlinkt

Was ist Seneszenz?
- Arten der Seneszenz
-- Seneszenz als doppelschneidiges Schwert - Waffe gegen Krebs contra Alterung
- Replikative Seneszenz
-- Theorie: Hayflick-Limit, TERT, Elizabeth Blackburn, evolutive Ursachen, Zweck der replikativen Seneszenz
-- Mögliche Therapien: Telomer-Verlängerung Thema
- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
-- Theorie: Nutzen oder Schaden? p53/ p21/ p16, Reversible und irreversible Seneszenz
-- Mögliche Therapien: Inhibition, Reversion oder Förderung der p53 oder p16-Seneszenz, welcher Weg ist sinnvoll?
-- Pflicht-Therapie: Senolyse Thema
- Onkogen-induzierte Seneszenz
-- Was ist die onkogen-induzierte Seneszenz?
-- Therapeutische Intervention: ?
-- Pflicht-Therapie: Senolyse Thema
- Seneszenz wegen Platzmangel / fehlendem Wachstum
-- Welche Rolle spielt Seneszenz aus Platzmangel oder wegen fehlendem Wachstum?
-- Rosten rastende Zellen?
-- Mögliche Therapien der Reaktivierung "fauler" Zellen: Sport/Bewegung Thema, Wachstumshormone, Gewebsentfernung, Body-Transformation, "milde" Vergiftungen


Fehlt etwas Essentielles? Schreibt es und ich nehme es auf!

Na erstmal muss ich einige Paper lesen ... Vll. gibt es meine innovativen Ideen ja
schon und ich weiß es nicht. Aber generell weiss ich auch wirklich wenig darüber, die
Bedeutung ist mir erst gerade klar geworden.

Zitat von Prometheus im Beitrag #4

---

Anders sieht es natürlich aus, wenn man versucht, Seneszente Zellen wieder in "gesunde" Zellen zurückzuversetzen ohne sie dabei zu zerstören oder wenn man die Bildung von Seneszenten Zellen unterdrücken möchte (Substanzen mit denen man das erreichen möchte, nennen sich Senomorphika)- Dann kann es Sinn machen, die verschiedenen Seneszenz-Subtypen separat anzugehen.

---

Meine erste Einschätzung:

- Replikative Seneszenz
unbedingt verhindern durch Telomeraseaktivierung, zyklische Telomeraseaktivierung sollte Pflicht in jedem Lebensverlängerungs-Programm sein!

- DNA-Schadens-induzierte Seneszenz
fördern(!!!) durch permanente p53-Aktivierung + p16-Aktivierung + Senolyse (z.B. Resveratrol + Saikosaponin A + Fisetin) - Immer Triple-Action!
Selektion ist gut, denn auch leicht beschädigte Zellen müssen frühzeitig ausselektiert werden
Offener Punkt: DNA-Reparatur - inwiefern Förderung sinnvoll oder nicht?

- Onkogen-induzierte Seneszenz
Kenne ich noch nicht - Sorry, das Thema ist mir neu
Tendenziell fördern, wenn möglich, da Krebsrisiko immer vermieden werden muss

- Seneszenz wegen Platzmangel / fehlendem Wachstum
Diese Zellen muss man reaktivieren, denn sie sind noch gut! Hierzu stehen mehrere Wege zur Verfügung.
Welcher ist der richtige? Das ist mir noch unklar!
Sport/Bewegung, Wachstumshormone, Gewebsentfernung, Body-Transformation klingt alles sinnvoll!
"Milde" Vergiftungen klingt komisch, ist aber theoretisch auch ein Weg um Platz zu schaffen = Hormesis?

Es wäre mal zu hinterfragen, wo die replikative Seneszenz tatsächlich eine
große Rolle spielt. Wenn sich eine Zelle bzw. die Tochterzellen 60 mal teilen,
wieviel Zellen haben wir dann? Mehr als der Körper Zellen besitzt vermutlich.

Viele Zellen sterben, bevor sie die Telomere "verbraucht" haben, z.B. Epithelzellen.
Der Ersatz von Zellen erfolgt nicht nur durch die Teilung der somatischen Zellen,
sondern z.B. durch unsymmetrische Teilung der Stammzellen. Bei diesen kommt es darauf
an, dass keine Seneszenz auftritt.

Welche Zellmengen entstehen, wenn die Telomerase aktiv ist, sieht man an Krebs.

Möglicherweise haben die Telomere noch einen anderen Zweck als die Anzahl der Teilungen
zu begrenzen. Frau Blackburn hat wohl etwas in der Richtung geschrieben. Wer das
Werk gelesen hat, kann das vll. erklären.

Der Mensch hat so um die 250 Gewebe, als spezialisierte Zelltypen, wenn ich nicht falsch liege.
Es wäre ja mal interessant, welche davon besonders auf lange Telomere angewiesen sind.
Bei den Eizellen scheint es vll. wichtig. Wenn sie zu kurz sind, können sich die Zellen weniger
oft teilen, was schon für die Embryonalentwicklung und in der Wachstumsphase wichtig ist.
Von einem gewissen Alter ab steigt die Anzahl der Zellen nicht mehr. Eventuell die Bauchfett-Zellen,
die haben dann offenbar auch mal Platzprobleme.

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #7

---

Es wäre mal zu hinterfragen, wo die replikative Seneszenz tatsächlich eine
große Rolle spielt. Wenn sich eine Zelle bzw. die Tochterzellen 60 mal teilen,
wieviel Zellen haben wir dann? Mehr als der Körper Zellen besitzt vermutlich.

---

        Stratum         Menge       Mittl. Alter   Telomerlänge (Kilobasen)    Korrelation
	European female	315	    43 (29-55)	  6.82 (5.02-9.17)	        -0.08
	European male	266	    43 (28-52)	  6.75 (5.27-8.54)	        -0.18
	European female	242	    79 (78-80)	  3.99 (3.00-4.72)	        -0.29
	European male	161	    79 (78-81)	  4.26 (3.46-5.31)              -0.29
 
 

Epigenome-wide association study of leukocyte telomere length

D.h. die Telomere scheinen sich dem Alter ensprechend rapide zu verkürzen. Aber die 79 Jahre alten Menschen scheinen immer noch ausreichend lange Telomere zu haben, damit die Zellen sich teilen können. 4 Kilobasen Länge (=4000 Basen) scheint ja immer noch ausreichend zu sein, da die Null ja noch weit weg ist.

Bei Extrapolation auf 120 Jahre wiederum würde es dann schon wieder knapp werden.

Andererseits gibt es wieder andere Studien, die darauf hinweisen, dass die Länge der Telomere nicht erst bei Null sein muss, damit die Zelle beeinträchtigt wird. Außerdem wurde ja nur ein Zelltyp betrachtet, im Falle der genannten Studien nur die Leukozyten. Man hat noch nicht alle Zelltypen gemessen, daher gibt es eine Lücke in der Telomerforschung.

Das ganze Thema ist paradox und nicht eindeutig! Ich möchte jedenfalls nicht bis 120 warten und erst dann anfangen, die Telomere wieder zu verlängern.

Idee: Vermutlich macht das Retrotransposon den meisten schon vor Erreichen des replikativen Limits ein Ende. Krebs ist ja neuerdings die Todesursache Nr. 1. Aber wenn man das Retrotransposon besiegt, dann wäre es wichtig, dass die Telomere lang genug sind.

Mit 120 Jahren sind die Telomere im Wesentlichen verbraucht! D.h. für jemanden, der 200 Jahre anstrebt, wäre das schon wichtig. Stimmst du mir da zu, Dr. Faust?

Zitat von Dr.Faust im Beitrag #7

---

Der Ersatz von Zellen erfolgt nicht nur durch die Teilung der somatischen Zellen,
sondern z.B. durch unsymmetrische Teilung der Stammzellen. Bei diesen kommt es darauf
an, dass keine Seneszenz auftritt.

---

Wenn sich die Stammzellen "erschöpfen", wäre es Zeit den Pool wieder aufzufüllen. Bei Longecity gibt es so ein Stammzellprotokoll was allerdings unter anderem auf Fulleren C60 beruht.

Zitat von Prometheus im Beitrag #10

---

Es ist gut denkbar, dass die ersten kommerziell erhältlichen Senolyse-Therapien tendentiell etwas zu aggressiv sein werden.

---

Zitat

---

EGCG treatment also suppressed the accumulation of anti-apoptotic protein Bcl-2 in senescent cells thereby promoting apoptosis mediated cell death.

---

Epigallocatechin gallate suppresses premature senescence of preadipocytes by inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway and induces senescent cell death by regulation of Bax/Bcl-2 pathway.

- Saikosaponin A - verhindert die Entzündungen hemmt IL-6 + einige andere positive Wirkungen
The Role of Saikosaponins in Therapeutic Strategies for Age-Related Diseases

- Fisetin - senolytisch, seneszente Zellen werden endgültig beseitigt
Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan

Resveratrol, EGCG, Saikosaponin A und Fisetin sind insgesamt eine unschlagbare Combo. Der Körper wird einer starken Selektion unterzogen und die schädlichen Zellen werden in einem mehrstufigen Verfahren (Prä-Seneszenz --> Seneszenz --> Apoptose oder Senolyse) entfernt.

Zitat von Prometheus im Beitrag #10

---

Wie vermittelt die seneszente Zelle der Nachbarzelle das? Zum Beispiel durch Interleukin 6 (IL-6), also einem proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Signal.

Befinden sich also seneszente Zellen in der Nähe, läuft die Reprogrammierung effizienter ab!

---

Zitat von Prometheus im Beitrag #12

---

Wenn wir reprogrammieren wollen, müssen wir Interleukin 6 kurzfristig pushen!

Zitat

---

Das zirkulierende IL-6 wird von Leber und Nieren ausgeschieden, die Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich. [...]
Interleukin-6 wird durch kräftige Muskelbeanspruchung – vor allem über längere Zeit (6 Stunden) – ca. 100-fach stärker sezerniert. Das Maximum der Ausschüttung findet sich am Ende der Muskelbeanspruchung. Danach fällt die IL-6-Konzentration schnell wieder ab. Das IL-6 kommt dabei teilweise aus den beanspruchten Muskelzellen selbst. Nach längerem Training passt sich der Körper dem an und sezerniert bei gleichbleibender Belastung sowie in den Belastungspausen weniger Interleukin-6.[3]

---

https://de.wikipedia.org/wiki/Interleukin-6

---

Das würde dann aber heißen, dass wir die seneszenten Zellen gar nicht zum Reprogramming brauchen.

Regelmäßiges Muskeltraining würde genügen für den kurzfristigen Push von IL-6?

Ich möchte hier noch einmal festhalten, was ich im anderen Thread geschrieben habe.

Ich habe die letzten Tag viel über die Verbindung von Seneszenz und das Retrotransposon nachgedacht. Seneszenz ist - so glaube ich jetzt - nur ein Sekundärproblem und das Retrotransposon eines von 2 Hauptproblemen. Bekämpft man die Hauptprobleme, treten die Sekundärprobleme gar nicht oder nur in milder Form auf. Seneszenz ist also nichts, was man bekämpfen müsste! Sie wird durch das Retrotransposon oder zu kurze Telomere ausgelöst.

Das habe ich im Threas "Retrotransposon" geschrieben:

Zitat von Joker im Beitrag Retrotransposon

---

Leute, ich sehe die Lösung klar vor mir. Danke, Prometheus, du Augenöffner!

Es gibt nur 2 Alterungsmechanismen:
- Der Telomermechanismus
- Der Retrotransposon-Mechanismus

Beide sind eine Art von Uhren, aber theoretisch kann man beiden entgegen wirken.
- Telomerase-Aktivatoren (z.B. Cycloastragenol)
- Retrotransposon (z.B. Kombitherapie aus Resveratrol, Quercetin, Cyanidin/Icariin, NAD+ und AMPK-Aktivatoren + Kraftsport lebenslang)

Wenn beide Mechanismen im Schach gehalten werden, kommt es zu keiner Seneszenz und zu keinem hohen Krebsrisiko. Alterserscheinungen treten dann nicht mehr auf.

Alle anderen Probleme mit dem Alter sind Sekundärprobleme, d.h. sie werden ausgelöst durch einen der beiden Hauptursachen (z.B. Krebs durch das Retrotransposon). Seneszenz ist auch kein Alterungsmechanismus, sondern ebenfalls nur ein Sekundärproblem, meist zwar durch Retrotransposon ausgelöst, aber in einigen Fällen auch durch Telomerverkürzung, z.B. bei über 100-jährigen.

Es hat noch nie jemand probiert, gleichzeitig beide Mechanismen gleichzeitig bei der Maus im Schach zu halten (Kombitherapie) Wenn es doch jemand täte und ich habe Recht, dann wird das die erste echte Methusalem-Maus mit Lebenserwartung in Jahrzehnten (statt nur 3 Jahre).

Das Alterungsproblem ist theoretisch gelöst und ihr seid alle super! Ich sammle jetzt nur noch Beweise für meine Theorie und dann gibt es nur noch Praxis!

Ich hoffe es funktioniert und ihr werdet so alt bzw. bleibt so jung wie ihr wollt. So, jetzt dürft ihr mich für verrückt erklären!

---

Warum der Umweg über die Maus? Ist doch nichts direkt giftiges dabei, oder?

Dr.Faust, ich persönlich brauche auch keine Maus, ich bin die (hoffentlich Methusalem-)Maus.

Ja, es ist nichts Giftiges dabei, außer man will ganz extrem vorgehen und pharmakologische RT-Inhibitoren nehmen. Das könnte dann Nebenwirkungen haben.

Ansonsten ist wirklich nichts Schlimmes dabei, man sollte es auf jeden Fall probieren!

@Prometheus

Vielleicht hat ja die Thymusdrüse schneller kürzere Telomere, da sie sehr viele Zellen in kurzer Zeit erzeugt und fällt deswegen früher in die replikative Seneszenz als der Rest des Körpers? Wenn diese Vermutung zuträfe, dann wäre die Thymus-Degeneration ebenfalls sekundär!

Der Vorteil ist einfach immens, wenn man nur 2 Haupt-Alterungsmechanismen hat. Das vereinfacht die Konzentration auf das Wesentliche.

Wir wissen, es gibt NICHT den einen Alterungsmechanismus, dennn dann hätte man den schon gefunden. Aber warum nicht zwei? Keep it Simple! Telomerverkürzung + Transposon-Zeitbombe könnten den Rest ziemlich gut erklären. Vielleicht sind es wirklich nur zwei Hauptmechanismen + ein paar kleinere Nebenmechanismern?

Zur Thymusdrüse:

Zitat

---

Intrathymic selection and maturation of T cells is known to be associated with telomerase activity, allowing thymocytes to acquire telomere sequences that are long enough to undergo several rounds of replication (12). It has been recently demonstrated that the decrease in lymphocyte function accelerated telomere shortening in individuals with prolonged psychological stress

---

Zitat

---

Thus, thymocyte function depends, to a great extent, on the telomere length and TERT expression. The telomere length of newly generated T cells is determined by the telomere length of hematopoietic stem cells and the efficacy of telomere elongation in thymocytes

---

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665375/

Es spricht also einiges dafür, dass die Thymusdrüsendegeneration nur ein sekundäres Phänomen der Telomerverkürzung ist oder jedenfalls irgendetwas mit den Telomeren zu tun hat! Verschiedene Gewebe haben verschiedene Telomerlängen.

Zitat von Prometheus im Beitrag #22

---

Ich stimme dir zu, würde aber noch die epigenetische Altersuhr hinzufügen.

Es ist sehr wichtig, CpG-Hypermethylierungen in der codierenden DNA zu verhindern - Aber die Vermeidung der Demethylierung in der nichtcodierenden DNA ist mindestens ebenso wichtig! Die Transposon-Aktivierung könnte eine direkte Folge der epigenetischen Altersuhr sein.

Wir müssen einen Weg finden, das GESAMTE Epigenom zu stabilisieren!

---

https://raypeatforum.com/community/threa...ed-cells.34123/

Striking Accumulation Of PUFA In Aged Cells

Peat has written many times about the changes that occur in "aged" cells. Those changes are virtually indistinguishable from the ones that occur in "sick" cells and are characterized by reduced mitochondrial number/size and a shift in lipid composition away from saturated and towards unsaturated fats. The crucial mitochondrial lipid enzyme cardiolipin (CL) comprises at least 20% of the lipids present in the inner mitochondrial membrane and its lipid composition determines it ability to both stabilize the inner mitochondrial membrane and proton flow across it as well as carry electrons between Complex III and Complex IV in the electron transport chain, and ensure proper structure of Complexes III, IV and even V. The more unsaturated the lipid composition of CL is the more vulnerable to attack/destruction by those electrons it carries is, and thus the more vulnerable Complexes III, IV, and V that contain CL are as well. In other words, more PUFA in the cell = more structural disintegration and less OXPHOS.

Thus, one would expect that aging (and disease) to be associated with a shift in cellular lipid composition in general (and CL composition in particular) towards PUFA. However, up until now evidence for age-related changes in cell lipid composition in favor of PUFA has been sparse to non-existent. The study below changes the status quo by demonstrating that senescence is characterized by a striking accumulation of PUFA inside cells. In fact, of the 19 types of triacylglycerols present in relative abundance in aged cells compared to adult ones, every single one of those glycerol types contained at least one PUFA member. The study does not go as far as to say that this accumulation is what drives aging because the study only looked at association, not causality. However, the fact that the level of PUFA accumulation was age-dependent implies causality and the knowledge about the effects of PUFA on CL function seals the deal, at least for me. The conclusion of the study was that lipids are far from passive when it comes to health and aging and they may regulate the very process of aging itself. I will go a step further and state that PUFA accumulation is the major cause of cell aging and reversing that accumulation likely restores a cell's biological age back to youthfulness.

Regulation of lipids is central to replicative senescence - Molecular BioSystems (RSC Publishing)

"...Cellular replicative senescence, a state of permanent cell-cycle arrest, has been linked to organismal aging, tissue repair and tumorigenesis. In this study, we comparatively investigated the global lipid profiles and mRNA content of proliferating and senescent-state BJ fibroblasts. We found that both expression levels of lipid-regulating genes and the abundance of specific lipid families, are actively regulated. We further found that 19 specific polyunsaturated triacylglycerol species constituted the most prominent changes in lipid composition during replicative senescence. Based on the transcriptome analysis, we propose that the activation of CD36-mediated fatty acid uptake and diversion to glycerolipid biosynthesis could be responsible for the accumulation of triacylglycerols during replicative senescence."

As cells age, the fat content within them shifts - University at Buffalo

"...As cells age and stop dividing, their fat content changes, along with the way they produce and break down fat and other molecules classified as lipids, according to a new University at Buffalo study. “Traditionally, lipids have been thought of as structural components: They store energy and form the membranes of cells,” says G. Ekin Atilla-Gokcumen, PhD, an assistant professor of chemistry in UB’s College of Arts and Sciences. “Our results add to evidence that lipids may actually play a much more active role in the body, in this case, in the process of replicative senescence, which is linked to cellular aging. This is a new, emerging field of study.”

"...When the researchers compared the lipid content of young cells to older cells, some interesting trends emerged. In senescent cells, 19 different triacylglycerols, a specific type of lipid, accumulated in substantial amounts. These increases occurred in both lung and foreskin fibroblasts, showing that such changes are not limited to a single variety of cell."

"...The study found that during cellular senescence, the accumulation of triacylglycerols corresponded with a significant increase in the levels of genes involved in responding to oxidative stress...All had a remarkably similar structure, featuring long chains of fatty acids, including at least one polyunsaturated fatty acyl (PUFA) chain."

Zitat

---

What gives more hope is that no one has actually proved that the Hayflick limit actually limits the lifespan of an organism. Correlation is not causation. For instance, despite having a very small Hayflick limit, mouse cells typically divide indefinitely when grown in standard laboratory conditions. They behave as if they have no Hayflick limit at all when grown in the concentration of oxygen that they experience in the living animal (3-5% versus 20%). They make enough telomerase, an enzyme that replaces degraded telomeres with new ones. So it might be that currently the Hayflick “limit” is more the Hayflick “clock”, giving readout of the age of the cell rather than driving the cell to death.

---

https://theconversation.com/lust-for-lif...an-ageing-14911

Interessanter Artikel! Allerdings ist er von 2013. Wenn jemand über neuere Entwicklungen informiert ist, gerne hier posten.